长风破浪：一氯二氟甲烷（ClCF2H）的活化之路

一氯二氟甲烷（ClCF₂H）是一种廉价的大宗氟化工原料，目前主要用于生产含氟聚合物和制冷剂，利用ClCF₂H作为含氟试剂对有机分子进行直接二氟甲基化反应是最为廉价高效的方法。然而，ClCF₂H的活化与转化却具有很大的挑战性，最主要的原因是其分子中C-Cl键较强，相对惰性。到目前为止，大多数关于ClCF₂H的转化方法都涉及到二氟卡宾途径，且反应条件苛刻，或者通过高温裂解产生二氟卡宾用于生产四氟乙烯和相关的聚合物，或者通过强碱性条件产生二氟卡宾用于杂原子的二氟甲基化反应。2017年，中国科学院上海有机化学研究所张新刚（点击查看介绍）课题组报道了利用ClCF₂H在钯催化下对芳基硼酸的直接二氟甲基化反应（Nat. Chem., 2017, 9, 918，点击阅读相关），实现了利用过渡金属催化在温和条件下对ClCF₂H的高效转化（图1a）。该反应具有非常广谱的底物适用性，经历了钯二氟卡宾催化途径，是首例ClCF₂H的催化二氟甲基化反应。

图1. ClCF₂H的活化策略。图片来源：Nat. Commun.

张新刚课题组长期从事过渡金属催化的氟化学反应研究（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 4506; Org. Lett., 2012, 14, 1938; Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 1669; Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 9909; Org. Lett., 2016, 18, 44），利用廉价氟化工原料尤其是有机小分子氟烷烃作为氟源进行高效有机合成一直是他们的目标。他们坚信从实用性和基础研究的角度出发，用第一系列过渡金属（如镍）代替钯，用廉价易得的芳基氯（溴）代物代替芳基硼酸，对ClCF₂H进行催化偶联反应，将能实现更高性价比的转化以及更广泛的应用；并且利用镍催化剂对ClCF₂H中的C-Cl键直接断裂将改变ClCF₂H的催化路径，为活化ClCF₂H带来新的思路。果不其然，最近该课题组在上述工作的基础上，成功实现了首例镍催化下ClCF₂H对芳基氯代物的二氟甲基化反应，其反应路径与钯催化的二氟卡宾途径截然不同（图1b）。该工作由张新刚课题组的徐畅和郭文豪同学共同完成，相关成果于近日发表于Nature Communications 杂志。

该反应以NiCl₂（10-15 mol%）为催化剂，4,4'-二氨基联吡啶（5-10 mol%）为配体，DMAP（20 mol%）为辅助配体，MgCl₂和3Å分子筛为添加剂，锌粉为还原剂，在温和条件下（60 ℃）实现了芳基氯代物与ClCF₂H的直接偶联。其中镍催化剂相对配体的过量是该反应成功的关键（图2）。这也是首例镍催化下以氟卤烷烃为底物的还原偶联反应，是一种新的氟烷基化策略。该反应高效便捷，底物普适性广，可以兼容中性、吸电子和给电子取代的芳基氯代物，与之前报道的经典C-H化学中镍催化的还原偶联反应（只有具有吸电子基的芳基氯才能使反应有效发生）形成了鲜明对比。更为重要的是，这一体系对很多官能团都能很好兼容，包括杂环和一系列商业可得的药物（图2）。例如：Tolvptan，一类治疗低钠血的药物，即使其含有羟基和酰胺氢，同样对该反应表现出高度的兼容性，并能以高达92%的产率得到最终二氟甲基化产物；虽然乙酰基保护的用于治疗糖尿病的药物Empagliflozin只能给出25%的产率，但其简洁不需要多步合成的特点同样为药物化学带来了极大便利。芳基氯廉价易得，且大量生物活性分子中含有芳基氯，因此这一方法可用于药物化学领域进行高效简洁的后期氟修饰。该反应还可拓展到不同电性取代的芳基溴代物，从而体现了其高效广谱性。

图2. 底物拓展与含氯药物的直接二氟甲基化修饰。图片来源：Nat. Commun.

此外，该反应的实用性和可放大性也通过了10克量级的放大反应得以体现（图3）。不同电性的芳基氯代物都可以进行10克级放大，并且某些底物还表现出了比小量反应更高的效率。值得注意的是，即使药物分子进行10克级的后期氟修饰反应，其产率也能高达91%。更为重要的是，将ClCF₂H的用量降低至2当量，并没有明显影响反应的效率。这种高效、可靠实用的方法，很有希望广泛应用于药物化学领域。

图3. 10克量级反应。图片来源：Nat. Commun.

在对该反应进行初步反应机理的研究时作者发现，该反应经历了二氟甲基自由基的过程（图4-5），而这一路径将为ClCF₂H在有机合成和相关化学中的应用提供新的思路。通过制备镍络合物中间体以及当量实验，表明这一反应是从零价镍对芳基氯代物的氧化加成启动的；自由基钟实验和一系列的对照实验证明了反应中存在二氟甲基自由基，并且对照实验及质谱分析表明反应中DMAP起到了辅助配体的作用，对整个反应的效率至关重要；而反应的取代基效应则表明该反应的决速步骤并非芳基氯代物的氧化加成（图5a-b）。为此，该课题组对该反应提出了两条可能的路径（图5c-d），相关研究正在进行中。

图4. 初步反应机理研究。图片来源：Nat. Commun.

图5. Hammett方程分析和两种可能的机理。图片来源：Nat. Commun.

这一基于镍催化下氟卤烷烃与芳基卤代物的氟烷基化新策略，将会激发更多氟卤烷烃导向的镍催化下氟烷基化反应的研究，从而促进和丰富有机氟化学的发展，并为药物化学和材料科学提供更加高效简洁的合成方法。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Difluoromethylation of (hetero)aryl chlorides with chlorodifluoromethane catalyzed by nickel

Chang Xu, Wen-Hao Guo, Xu He, Yin-Long Guo, Xue-Ying Zhang, Xingang Zhang

Nat. Commun., 2018, DOI: 10.1038/s41467-018-03532-1

导师介绍

张新刚

http://www.x-mol.com/university/faculty/15617