烯烃区域选择性的硼化氟甲基化反应

由于氟甲基（CH₂F）可作为甲基（CH₃）的代谢稳定的生物电子等排体和羟甲基（CH₂OH）的生物模拟基团，因此含CH₂F的化合物在农药和医药具有广泛的应用。然而由于氟甲基化试剂的严重缺乏，氟甲基化反应的研究比三氟甲基化反应（CF₃）和二氟甲基化反应（CHCF₂）的研究要少很多。

烯烃是有机合成中广泛使用的化学原料。近年来，向烯烃同时引入含氟烷基和另一种基团的双官能化反应得到了广泛的研究。但烯烃的氟甲基化反应只有三例报道，它们分别来自美国佛罗里达大学的Dolbier教授课题组（图1a）、上海有机化学研究所的胡金波研究员课题组（图1b）和日本东京工业大学的Akita教授课题组（图1c）。由于这三个反应都经过一氟甲基自由基（•CH₂F），这些反应都选择性地生成氟甲基连接到烯烃末端的线状产物。

图1. 烯烃的自由基型氟甲基化反应

中国科学院上海有机化学研究所和东华大学卿凤翎教授（点击查看介绍）课题组长期以来一直开展含氟有机化合物的合成方法学研究。特别是近年来致力于烯烃的氟烷基化官能化反应。在氧化体系下分别采用TMSCF₃和HCF₃做为三氟甲基源实现了烯烃的氢化三氟甲基化反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 2198；Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201905782）；在铜催化下使用NaSO₂CF₃完成了烯烃的氮氧化三氟甲基化反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 14177）；在光氧化还原催化下利用(CF₃SO₂)₂O实现了炔烃的磺酰氧化三氟甲基化反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 6926）和应用[Ph₃PCF₂Br]⁺Br^-完成了烯烃的氢化二氟甲基化反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 1479）。

最近，卿凤翎教授课题组采用商品化的单氟碘甲烷（CH₂FI）作为氟甲基化试剂，铜催化下发展了烯烃的区域选择性硼化氟甲基化反应。在催化量的铜试剂和配体存在下，以NaOt-Bu为碱，烯烃与CH₂FI和双硼试剂反应区域选择性地得到氟甲基连接到烯烃内侧的枝状产物（图2）。该反应核心步骤包括形成铜硼物种(L)CuBR'、铜硼物种(L)CuBR'对烯烃的加成、烷基铜中间体的亲电氟甲基化反应和活性铜催化剂(L)CuOt-Bu的再生（图2），该反应与烯烃自由基型氟甲基化反应（图1）区域选择性完全不同。该研究结果发表在ACS Catalysis 上。

图2. 铜催化硼化氟甲基化的反应历程

该反应底物普适性较广，它适用于α,β-不饱和烯烃、苯乙烯类底物和非活化烯烃（图3）。不同的底物反应体系略有差别，α,β-不饱和烯烃的最佳反应条件是：B₂mpd₂为硼源、CuBr为催化剂、JohnPhos为配体、LiOt-Bu为碱和DMSO为溶剂。苯乙烯类底物和非活化烯烃的最佳反应条件为：B₂pin₂为硼源、CuCl为催化剂、IMes做配体、NaOt-Bu为碱和DMAc为溶剂。

图3. 铜催化硼化氟甲基化的底物类型

该反应得到的硼化氟甲基化产物中的硼酸酯作为很好的官能团可转化为其他的基团。在不同的反应条件下，苯乙烯的硼化氟甲基化产物以较高的产率转化为一系列亚甲基插入、烯基化、杂芳基化、芳基化、羟化、溴化、碘化和氟化产物（图4）。这些新生成的含CH₂F化合物以前基本没有报道过，它们有望作为中间体应用于有机合成和药物研发。

图4. 硼化氟甲基化产物的转化

应用该反应合成了布洛芬（一种抗炎药）的单氟化类似物，这进一步说明了反应的应用价值（图5）。

图 5. 布洛芬单氟化类似物的制备

——总结——

卿凤翎教授课题组应用CH₂FI为氟甲基化试剂发展了铜催化烯烃区域选择性的硼化氟甲基化反应。该反应底物普适性较广，与以前报道的烯烃自由基型氟甲基化反应互为补充。得到的硼化氟甲基化产物是含氟甲基（CH₂F）的重要合成子。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Copper-Catalyzed Regioselective Borylfluoromethylation of Alkenes

Nuo-Yi Wu, Xiu-Hua Xu, Feng-Ling Qing

ACS Catal., 2019, 9, 5726-5731, DOI: 10.1021/acscatal.9b01530

导师介绍

卿凤翎

https://www.x-mol.com/university/faculty/15615