教科书式亲核取代反应：自由基机理 vs SN1 & SN2

提起亲核取代反应，每一位化学工作者都会不约而同地想起经典的S_N1及S_N2反应（图1）。这些反应在有机合成反应中取得了非常广泛的应用，但均具有一定的局限性，是否存在其他类型的亲核取代反应弥补S_N1及S_N2反应的不足？近日，美国加州理工学院的Gregory C. Fu教授（点击查看介绍）在ACS Central Science 上发表综述，对上述问题进行了解答。

图1. 亲核取代反应示意图：S_N1 & S_N2反应。图片来源：ACS Cent. Sci.

首先来看看S_N1反应及S_N2反应都有哪些局限性。

S_N1反应的局限（图2）：

● 只适合叔碳或活化的亲电试剂（如苄基、烯丙基等），非活化的伯碳、仲碳亲电试剂均不适用于S_N1反应；

● 由于S_N1反应中形成碳正离子中间体，很难避免消除、烷基重排、形成氢化物等副反应发生；

● S_N1反应需要Brønsted酸或Lewis酸加速离去基团的离去，而很多亲核试剂会与酸发生反应，因而所使用的亲核试剂受到很大的限制。

图2. S_N1反应的局限性。图片来源：ACS Cent. Sci.

S_N2反应的局限（图3）：

● 亲电试剂与亲核试剂的位阻效应均比较明显，位阻较大的伯碳（如新戊基）、仲碳无法参与反应；

● S_N2反应一般在Brønsted碱存在的条件下进行，因此有时会发生消除反应的竞争过程，形成烯烃产物，得不到相应的取代产物。

图3. S_N2反应的局限性。图片来源：ACS Cent. Sci.

此外，S_N1反应及S_N2反应存在一个共同的局限性，即无法控制产物的立体构型。一般情况下，S_N1反应得到的是消旋产物；对于S_N2反应，若想得到高对映选择性的产物，则需使用高对映选择性的原料进行反应。

基于以上讨论，开发一种新反应类型的取代反弥补上述反应的不足显得尤为重要。这种取代反应的理念为：在手性催化剂的诱导下，卤代烷烃与亲核试剂发生反应生成高对映选择性的产物（图4）。

图4. 新型亲核取代反应的设计理念。图片来源：ACS Cent. Sci.

基于以往报道的无过渡金属催化剂参与的条件下卤代烷烃发生自由基取代反应（图5），以及经典的钯催化卤代芳香烃的交叉偶联反应（图6），人们提出过渡金属催化卤代烷烃参与的自由基取代反应这一假设，无疑为取代反应打开了另一扇大门。该理念也可用于不对称反应中（图7），在手性催化剂的诱导下，烷基自由基与催化剂形成手性络合物，进而与亲核试剂反应形成不对称亲核取代的产物。

图5. 无过渡金属催化剂参与的条件下卤代烷烃的自由基取代反应。图片来源：ACS Cent. Sci.

图6. 经典钯催化的交叉偶联反应机理。图片来源：ACS Cent. Sci.

图7. 手性催化剂催化卤代烷烃的不对称自由基取代反应。图片来源：ACS Cent. Sci.

Gregory C. Fu教授撰写的综述主要概括了该课题组在这一领域的工作进展，下面将做简要的介绍。

Gregory C. Fu教授课题组开发了一系列镍催化的不对称自由基取代反应，亲核试剂包括有机锌、有机硼酸、有机硅、有机锡试剂等（图8）。

图8. 镍催化的自由基取代反应。图片来源：ACS Cent. Sci.

以有机锌试剂为例，体系中引入的Box或PyBox配体可与镍催化剂结合用于不对称反应，得到一系列高对映选择性的产物（图9）。

图9. 镍催化的不对称自由基取代反应。图片来源：ACS Cent. Sci.

胺类底物是一类比较特殊的亲核试剂，在镍催化剂存在的条件下亲核取代反应无法进行。经过探索，Gregory C. Fu教授课题组开发了铜催化剂—光照体系（图10），成功实现了胺类底物为亲核试剂的自由基取代反应，这一重大发现为自由基亲核取代反应开辟了全新的研究方向。

图10. 铜催化剂-光照体系用于卤代烷烃与胺类底物的自由基取代反应。图片来源：ACS Cent. Sci.

当在体系中引入手性膦配体时，上述反应可用于构建不对称亲核取代过程（图11）。

图11.卤代烷烃与胺类底物的不对称自由基取代反应。图片来源：ACS Cent. Sci.

——总结——

近年来发展的过渡金属催化自由基取代反应无疑弥补了经典取代反应（S_N1及S_N2反应）的很多不足，这种新的反应体系用于构建不对称的取代反应将会在药物合成等领域具有重要的应用。很显然，该领域还有很长的路要走，相信Gregory C. Fu教授等化学家后续会带来更多的惊喜。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Transition-Metal Catalysis of Nucleophilic Substitution Reactions: A Radical Alternative to S_N1 and S_N2 Processes

ACS Cent. Sci., 2017, DOI: 10.1021/acscentsci.7b00212

导师介绍

Gregory C. Fu

http://www.x-mol.com/university/faculty/448

课题组主页：

http://fugroup.caltech.edu/

（本文由Chem-Stone供稿）