有荧光的饮料，能救命的神药——奎宁的百年传奇

不知大家有没有尝过一种名为“汤力水（tonic water）”的饮料？据说会有一点点天然植物性的苦味，口感独特，有人称它为“暗黑汽水”。但更有意思的并不在于它的口味，而是——这款饮料在阳光照射后会微微发光，如果将其置于紫外线照射下，发光现象则更明显（下图）。现在我们已经知道，这种微弱的荧光现象归因于汤力水的主要成分——奎宁（quinine）。

发蓝光的汤力水。图片来源于网络

一百多年前，奎宁溶液发光的现象也引起了博物学家John Herschel爵士的关注，他记录道：“将奎宁溶液放置于光线和眼睛之间，或白色背景下，虽然透明无色，但在某些条件或光线入射角度下，溶液会呈现非常鲜明而美丽的天蓝色。”此后若干年，物理学家George Stokes将这种发光称为荧光。对荧光现象的观察和研究在后续的一个半世纪里如火如荼地进行，并对多个学科产生了巨大的影响和推动作用。而荧光饮料的主要成分奎宁，也是天然产物研究历史中的“明星”。近日，南非开普敦大学的John Woodland和Kelly Chibale在Nature Chemistry 上撰文，讲述了奎宁的有趣历史。

奎宁，又名金鸡纳碱，提取自南美植物金鸡纳霜的树皮，是一种天然生物碱，因其独特抗疟疾疗效闻名于世。奎宁的名字来源于南美原住民对金鸡纳霜树皮的称谓“quina-quina”，大致可翻译为“树皮中的树皮（bark of barks）”或“药物中的药物（medicine of medicines）”，他们用这种树皮缓解颤抖、发烧和疼痛症状。这种树皮医学用途被来自欧洲的医生和耶稣会传教士获得，不久后他们发现这种药物能够有效缓解疟疾症状。于是，伴随着十九世纪早期的殖民扩张，欧洲人对这种生长于安第斯山脉的“发热树”需求与日俱增，过度开发终于导致资源的稀缺和枯竭。随后，这种原产于南美的植物被引种到了印度、印尼等世界其它地区。

原产于南美洲的金鸡纳霜。图片来源于网络

对于早期的欧洲殖民者来说，奎宁可是救命药。它帮助他们抵御住了热带及亚热带殖民地疟疾的侵袭，使得他们得以在当地站稳脚跟。然而，用精细研磨的奎宁粉做成的药丸非常苦，难以下咽。于是，欧洲人将它与酒精饮料混合，尤其是当时在印度的英国殖民者，将奎宁粉与苏打水、糖混合，并添加了英国人喜欢的杜松子酒（gin，也称“金酒”），这就是当代依然流行的金汤力鸡尾酒（gin and tonic）的起源。当然，顺便提醒一句，大家最好别指望通过喝含奎宁的饮料来治疗疟疾。简单的计算显示，要达到奎宁治疗剂量，一个人需要喝下10升左右市售的汤利水！

英国著名的孟买蓝宝石金酒（金汤力鸡尾酒）。图片来源于网络

从十九世纪中期到二十世纪四十年代，奎宁一直是治疗疟疾的标准药物，在人类抗击传染病的斗争中曾发挥过无与伦比的作用，挽救了无数人的生命，直至被化学合成药物——氯喹所取代。后者副作用更少，安全性更高，且更利于大规模生产。

奎宁的化学结构独特而复杂。自1820年被两位法国药物学家从金鸡纳霜树皮中提取纯化出来后，整整一个世纪过去，化学家们都无法完成它的人工全合成。有趣的是，1856年，当时年仅18岁的William Henry Perkin曾尝试迎接这一挑战，他计划通过氧化N-烯丙基甲苯胺得到奎宁，结果失败了，却“无心插柳”地合成了苯胺紫（mauveine）。要知道，苯胺紫成为第一个化学合成的色素染料，被大规模用于工业生产，并彻底改变了印染业。

从奎尼辛到奎宁的转化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

突破性的进展出现在1918年，德国化学家Paul Rabe和 Karl Kindler以奎尼辛（d-quinotoxine）为原料通过3步化学反应合成了奎宁（Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 1736-1740）。随后是1944年，大佬R. B. Woodward和William Doering从7-羟基喹啉出发，经多步反应得到奎尼辛（J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 860–874）。由于Rabe和Kindler之前已经完成了奎尼辛到奎宁的转化，Woodward和Doering的工作也就补全了奎宁的全合成路线。八卦一下，由于Woodward和Doering的论文里只做到奎尼辛，是否算是奎宁的全合成业内也有不同的声音（Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 854-885; Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 1378-1413）。直到2001年，奎宁的立体选择性全合成才真正意义上实现，完成者是另外一位伟大的化学家Gilbert Stork（J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 3239–3242）。小小的奎宁分子，它的全合成历史，也从一个角度反映出有机合成化学的发展历史。

为奎宁全合成做出卓越贡献的化学家：Woodward和Doering（1944年）以及Stork（1996年）。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

然而，实验室完成的全合成路线比较复杂，时至今日，商业上生产奎宁主要还要依靠金鸡纳霜树皮。奎宁既有治疗也有预防疟疾的效用，但目前还不清楚它是如何精确杀伤恶性疟原虫的。有许多证据表明，它会干扰疟原虫的血红蛋白降解通路。此外，最近的一项研究通过细胞热位移和质谱联用分析法，鉴定出一个奎宁作用的蛋白靶标——恶性疟原虫嘌呤核苷磷酸化酶（PfPNP）。

虽然奎宁已经不再是治疗疟疾的首选药物，但这并非意味着它要退出历史舞台。现在，奎宁在临床上被用于治疗巴贝斯虫病（babesiosis）；它的蓝光被作为一种荧光标准；它还被用作不对称有机催化反应的一种配体，而大家都知道有机催化刚刚获得了去年的诺贝尔化学奖；它依然是汤力水的关键成分，还常常搭配杜松子酒或秘鲁国酒皮斯科，在世界范围内广受欢迎。

汤力水和金鸡纳霜。图片来源：Nat. Chem.

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Quinine fever

John G. Woodland, Kelly Chibale 

Nat. Chem., 2022, 14, 112, DOI: 10.1038/s41557-021-00872-2

（本文由天生西南供稿）