经典药物的前世今生——阿司匹林、海洛因、伟哥、二甲双胍列传

药物研发是一个高投入高风险高回报的行业，成千上万的分子中往往只有一两个最后能变成良药，其他都是“陪太子读书”的命，新老药物更迭也不可谓不繁。但偏偏有一些分子，问世已经不少年头了，却老而弥坚，不仅没有被淘汰，反而开辟了治病救人的新战场，这种现象我们称为老药新用（conventional drug in new use）：指被投放市场较久，已为广大医药人员或社会人群所了解的药品，在长期的临床实践中又发现了新的用途。读到这里，以为本文是介绍家里过期药品怎么废物利用的童鞋可以退散了，小氘会考虑下次聊聊这个话题。

小氘一个机智的小伙伴马上想到，板蓝根冲剂研制时目的是预防感冒。投入使用后，疗效改为预防“我妈觉得我会感冒”。

嗯哼（咳）~言归正传。

1、“包治百病”的阿司匹林与“堕落天使”海洛因

天使与恶魔存于一身的霍夫曼

说老药新用，不得不提阿司匹林，它算得上是最著名的化学药物，问世已有一百多年。1897年拜耳公司（Bayer）的化学家菲利克斯·霍夫曼（Felix Hoffmann）合成并了阿司匹林的主要成分乙酰水杨酸，并用它给自己的父亲治疗风湿性关节炎，疗效极好。1899年，由拜耳公司生产上市的阿司匹林以“解热镇痛”闻名，是用于退烧和镇痛的一线药物，但由于后来被扑热息痛等副作用更小的解热镇痛药抢去了市场。但20世纪80年代以来，不断的有临床报告发现阿司匹林具有稀释血液、防止血栓形成和降低预防心血管疾病的作用。如今阿司匹林主要用于降低脑卒中复发、治疗脑血栓、预防心肌梗死、预防心瓣膜术后血栓、预防静脉血栓、治疗痛经、防治糖尿病眼底病变、预防老年痴呆、可能具有降糖作用、防癌作用等等。让它获得了新生，重新成为最常用的药物之一。近期甚至发现阿司匹林能共价修饰环氧合酶，从而具有抗癌能力（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 70−73）。据有关数据统计，现在每年全世界要消耗1200亿片阿司匹林药片。对阿司匹林感兴趣的童鞋，可以去看一下《阿司匹林传奇》这本书。

既然说到了霍夫曼，就不得不提他另一项“改变世界”的发明——海洛因。1897年，几乎与发现阿司匹林同时，霍夫曼发现海洛因调查止痛效力远高于吗啡，至少提高了4-8倍，可明显抑制肺痨病人的剧咳、久喘和胸痛，促进患者情绪安定，且无明显不良反应。但人们很快就发现海洛因比吗啡的水溶性更大，吸收亦更快，且其脂溶性也较大，更易通过血脑屏障进人中枢发挥作用，使其成瘾性更强烈。海洛因就此成为药物届的“堕落天使”。

2. 误打误撞的“伟哥”

万艾可俗称伟哥，化学名为西地那非，其功效想必各位有身份证的人都知道，不过却鲜有人知，伟哥的发现其实是个意外。

美国辉瑞公司最早是想将它作为一个用于治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制剂而进入临床研究的。但是临床研究显示，西地那非不适宜作为治疗心血管疾病药物。

1991年4月，西地那非的临床研究正式宣告失败，但受试者报告的一项副作用引起了研究人员的注意：治疗者在领过试药之后都不愿意交出余下的药物。追查之下，发现这种药对病者的性生活有改善。

辉瑞立即就西地那非对阴茎海绵体平滑肌的作用展开了研究，并于1998年3月27日获得美国联邦食品和药品管理局的上市许可，并命名为Viagra（万艾可/伟哥）。

“伟哥”也疲软了

伟哥令辉瑞公司名声大噪，更是稳居ED（勃起功能障碍）药物第一宝座多年。不过今天的伟哥面临着礼来希爱力的强力挑战，又因专利到期，相对仿药处于价格劣势，伟哥再坚挺也快撑不住啦。

3、物美价廉的二甲双胍

二甲双胍是II型糖尿病一线用药，中国大陆差不多一块多钱一片儿，真正的国民药，在欧洲已经使用了半个多世纪（图4）。近几年在临床中发现，二甲双胍还可以常规治疗多囊卵巢综合症、降低糖尿病患者的肿瘤风险、改善非酒精性脂肪肝、预防并治疗常见的致盲疾病葡萄膜炎、降低帕金森病患病率等潜在的作用。如果评选性价比最高的化学药，小氘一定投给二甲双胍和阿司匹林。

其实老药新用的例子非常之多（有兴趣的童鞋可以参考陈冠容老师主编的《老药新用》），这个并不奇怪，学医或学药的同学都知道临床试验分为I、II、III、IV期，其中IV期就是新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良评价，它伴随着一个药物在临床应用的整个过程，而一些经典药物由于临床应用多年，积累了大量临床数据，在这个过程中发现其他的药用价值，从概率上来说是很正常的。而且成熟的药物往往已经有比较透彻的药理毒理学研究，有利于通过临床试验。甚至有一些医药公司，出于节约成本考虑，刻意在已上市的药物库中筛选作用于新靶点的分子。

一粒药物背后就是一段传奇，下期老药传奇同样精彩（真的不是在挖坑）！

备注：感谢知乎热心网友、所有图片均来自网络

（本文由 氘氘斋 投稿）