董广彬课题组JACS：降冰片烯助催化剂家庭又添新成员，助力THBA合成

四氢苯并氮杂䓬 [tetrahydrobenzo[b]azepine (THBA)] 结构是很多小分子药物或者活性化合物的分子骨架，例如在售药物托伐普坦 (Tolvaptan)。关于THBA的合成方法有很多报道，但都有局限。钯/降冰片烯协同催化（或称Catellani反应）因其可以高效地完成卤代芳烃的原位和邻位双官能团化，在近年备受青睐。然而，Catellani反应的底物需要是邻位有取代的芳基卤化物，否则难以得到邻位单官能团化产物，这通常被称为邻位局限性（ortho constraint）。克服邻位局限性很重要，例如，许多含THBA的药物都不含邻位取代基。 

图1. 背景介绍和本文工作简介

催化剂结构是调节选择性的最重要的变量之一。芝加哥大学化学系的董广彬教授（点击查看介绍）课题组致力于开发新颖的降冰片烯助催化剂来拓展钯/降冰片烯协同催化。在2018年，他们设计了一种桥头修饰的降冰片烯克服了邻位局限性（Nat. Chem., 2018, 10, 866，点击阅读详细）。可惜的是，桥头降冰片烯在此反应中表现不佳，这是因为该反应所需要的胺基化试剂位阻较大，而降冰片烯的桥头取代基会增加ANP的位阻。因此，该反应的难点是，需要寻找到一个合适的降冰片烯，使得它既能一定程度上促进降冰片烯消除，又不因为位阻太大导致难以与亲电试剂反应，此外还要抑制苯并四元环等副产物。同时，产物的七元环属于中环体系，一旦降冰片烯难以消除，则7-exo-trig更加困难。近日，董广彬教授课题组成功开发了一种新型降冰片烯，它同时满足以上条件，实现了这一困难的转化。

图2. 反应设计及其挑战

通过筛选，作者发现C7位溴取代降冰片烯（N1）和该课题组之前意外发现的磷芴配体（L1）联合使用，可以以较理想的产率得到目标化合物。值得一提的是，虽然N1是已知化合物，但在此研究之前，研究者往往认为C7取代基（如：甲基）会降低插入活性，从而对反应不利。C7取代降冰片烯作为最佳助催化剂运用在Catellani反应中，此研究尚属首次。该反应的底物广泛，官能团耐受性较好，并且适用于各种复杂分子结构中。从环化产物3a出发，两步反应就得到中间体化合物5，从而完成Tolvaptan的高效半合成。

图3. 反应筛选及应用

随后，作者对反应中间体（化合物11）的制备和单晶结构的确认。有趣的是，区别于以前钯和苯环的配位（化合物12），C7位的溴原子可以作为一个L配体和钯配位。此配位或可起到稳定中间体、避免副反应的效果。

图4. 单晶证明Br原子作为L配体

进一步，作者通过副产物的分离以及DFT计算证明C7取代的降冰片烯（N1）同时兼备多个特点，可以总结为下表。相比于之前报道的助催化剂，N1更像是一个“全能型”选手，它既可以抑制β-碳消除，又可以抑制苯并四元环，又可以保持ANP活性。而其他降冰片烯虽然各擅胜场，却皆有短板：（1）C2取代降冰片烯（N6）虽然可以更好地抑制苯并四元环副产物，却无法克服邻位局限性；（2）桥头取代降冰片烯（N3）虽然可以更好地克服邻位局限性，却因为位阻原因难以和大位阻亲电试剂反应。因而，在克服邻位局限性方面，N1与N3呈互补关系：N1适用于亲电试剂与亲核试剂相连的两组分偶联，并可以容忍亲电试剂的大位阻；N3适用于亲电试剂与亲核试剂不相连的三组分偶联，但亲电试剂位阻不能过大。

图5. 不同降冰片烯助催化剂在此反应中的对比

总结

董广彬课题组发展了一种新型C7溴取代的降冰片烯，通过克服邻位局限性，实现了四氢苯并氮杂䓬结构的高效和模块化构建，同时也为含THBA药物分子及其衍生物的合成提供了新的方法。通过实验结合DFT计算，阐明了溴原子在反应中的多种效果。

这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，该课题组博士后刘鑫为文章的第一作者，王健纯博士为共同通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Modular Entry to Functionalized Tetrahydrobenzo[b]azepines via the Palladium/Norbornene Cooperative Catalysis Enabled by a C7-Modified Norbornene

Xin Liu, Jianchun Wang*, and Guangbin Dong*

J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c04575

导师介绍

董广彬

https://www.x-mol.com/university/faculty/352