铂配合物作为TREM2抑制剂重塑免疫抑制性肿瘤微环境

化学疗法与免疫疗法联合是目前治疗肿瘤最主要的策略之一，也是未来的发展趋势。以铂类药物为代表的化学疗法具有抗肿瘤作用强、起效快等特点，但是化学疗法容易导致系统毒性和耐药性，长期使用后疗效受到严重影响。免疫疗法彻底改变了化学治疗的作用方式，通过调节全身免疫系统发挥抗肿瘤作用，是最具发展前景的肿瘤治疗方法。然而，由于肿瘤细胞通过免疫检查点抑制其免疫原性特征，并诱导形成免疫抑制性肿瘤微环境，直接影响免疫反应和T细胞杀伤肿瘤的能力，导致免疫疗法仅对少数肿瘤患者有效。化学疗法与免疫疗法联合使用形成的化学免疫疗法能实现扬长避短、协同作用、增强疗效的目的。但是常见的化学免疫治疗是免疫细胞治疗和化学药物治疗两种方法的联用，或免疫调节剂和化疗药物联用，它们各自独立起作用，药代动力学性质和体内分布不同、作用靶点不一致、作用时间不同步、肿瘤部位的药物比例不可控，因此经常出现严重的全身副作用，影响协同抗肿瘤效果。

髓系细胞触发受体2（TREM2）是属于免疫球蛋白超级家族的一种跨膜受体，在绝大多数原发性和转移性肿瘤浸润的巨噬细胞中高表达，而在正常外周组织的巨噬细胞中低表达或不表达，是200多种人类肿瘤中浸润性巨噬细胞的标志物。巨噬细胞以TREM2依赖方式促进抗炎基因表达，降低抗肿瘤免疫响应，促进肿瘤生长和免疫逃逸。TREM2主要在肿瘤相关巨噬细胞和髓源抑制性细胞中起作用，对T细胞增殖有较强的抑制作用。阻断TREM2会导致肿瘤浸润抑制性巨噬细胞缺失、CD8⁺T细胞抗肿瘤活性增强、表达免疫刺激因子的骨髓亚群扩张等，有利于清除或抑制肿瘤。2020年Cell 发表论文首次证实TREM2在肿瘤免疫反应中起关键作用，TREM2缺失的小鼠对各种肿瘤生长的抵抗力比野生型小鼠更强。肿瘤细胞周围巨噬细胞的TREM2表达水平与肿瘤进展呈正相关，而与结直肠癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌等的总生存率和无复发生存率呈负相关。免疫抑制性髓系细胞通过表达TREM2抑制T细胞应答，破坏细胞毒性T淋巴细胞对肿瘤细胞的免疫攻击，是免疫疗法的主要障碍，因此TREM2是一个潜在的抗肿瘤靶标。

南京大学的王晓勇教授（点击查看介绍）和郭子建院士（点击查看介绍）研究团队多年来一直从事新型铂类抗肿瘤药物的开发研究。最近他们发现青蒿琥酯（ART）具有抑制TREM2表达的活性，将其与抗肿瘤药物奥沙利铂（OP）偶联，得到一种可以通过抑制TREM2重塑肿瘤微环境、增强T细胞抗肿瘤活性的化学免疫治疗剂（OPA，图1）。

图1. OP、ART和OPA的化学结构

OPA对包括人结肠癌细胞（HCT-116）在内的多种肿瘤细胞具有很强的直接杀伤作用（表1），而且也能通过抑制小鼠MC38结肠癌移植肿瘤组织中巨噬细胞TREM2的表达（图2），激活体内免疫系统，使肿瘤组织中的自然杀伤（NK）细胞增加约6倍，CD8⁺ T淋巴细胞浸润性增加约3倍（图3），从而通过免疫系统杀死肿瘤细胞。

表1. OPA、OP、ART、OP+ART (1:2) 对不同细胞的毒性（IC₅₀，μM，72 h）

图2. OPA（1.5 mg Pt/kg）对C57BL/6小鼠MC38结肠癌移植肿瘤治疗15天后肿瘤体积的变化（A、B）及其对肿瘤组织中TREM2（棕色）表达的抑制。

图3. OPA（1.5 mg Pt/kg）对C57BL/6小鼠MC38结肠癌移植肿瘤治疗15天后肿瘤组织中NK（A绿，B）和CD8⁺ T（C红，D）细胞的免疫激活效果。

在调节肿瘤免疫抑制性微环境的同时，OPA仍然保留对肿瘤细胞DNA的损伤作用，表现为DNA损伤标志物γ-H2AX明显上调，而DNA损伤修复蛋白RAD51明显下调（图4），说明OPA具有很强的化学治疗能力。以上实验结果证明，调节TREM2是肿瘤免疫治疗的一种有效策略，将现有金属药物和天然活性成分结合可以实现以化学、免疫双重机制治疗肿瘤的目的（图5）。由于其出色的体内抗肿瘤活性，OPA值得进一步的转化医学研究。

图4. OPA（0.8 μM）对HCT-116结肠癌细胞DNA损伤标志物γ-H2AX和DNA损伤修复蛋白RAD51的影响（48小时）：（A）免疫印迹，（B）蛋白定量分析。

图5. OPA在肿瘤免疫抑制性微环境中的作用机制图

该论文发表在Angew. Chem. Int. Ed.，共同第一作者是南京大学化学化工学院的杨桃和张树人博士后，通讯作者是南京大学医药生物技术国家重点实验室的王晓勇教授、南京大学配位化学国家重点实验室的郭子建院士以及南京工业大学材料化学工程国家重点实验室的王小辉教授。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Platinum-Based TREM2 Inhibitor Suppresses Tumor via Remodeling Immunosuppressive Microenvironment

Tao Yang, Shuren Zhang, Hao Yuan, Ying Wang, Linxiang Cai, Hanhua Chen, Xiaoyu Wang, Dongfan Song, Xiaohui Wang, Zijian Guo, Xiaoyong Wang

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202213337

导师简介

郭子建

https://www.x-mol.com/university/faculty/11597 

王晓勇

https://www.x-mol.com/groups/Wang_Xiaoyong