前列腺素 E2 受体 EP1 (PGE2/EP1) 缺失促进高血压 TTRhRen 小鼠的肾小球足细胞和内皮细胞损伤。,Laboratory Investigation

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前列腺素 E2 受体 EP1 (PGE2/EP1) 缺失促进高血压 TTRhRen 小鼠的肾小球足细胞和内皮细胞损伤。
Laboratory Investigation ( IF 5.1 ) Pub Date : 2019-09-16 , DOI: 10.1038/s41374-019-0317-7
Rania Nasrallah ₁ , Joseph Zimpelmann ₁ , Susan J Robertson ₂ , Jamie Ghossein ₁ , Jean-Francois Thibodeau ₃ , C R J Kennedy _{1,

4} , Alex Gutsol ₄ , Fengxia Xiao ₄ , Dylan Burger ₄ , Kevin D Burns _{1,

4} , Richard L Hébert ₁

Affiliation

前列腺素 E2 受体 EP1 (PGE2/EP1) 促进糖尿病肾损伤，EP1 受体缺失可改善高滤过、蛋白尿和纤维化。EP1 受体在高血压肾病 (HKD) 中的作用仍存在争议。我们检查了 EP1 受体对 HKD 的贡献。EP1 null (EP1-/-) 小鼠与高血压 TTRhRen 小鼠 (Htn) 一起饲养，以评估 24 周时的肾功能和损伤。与 Htn 或野生型 (WT) 小鼠相比，EP1 缺失对 Htn 小鼠 (HtnEP1-/-) 的收缩压升高没有影响，但会导致明显的白蛋白尿和 FITC-菊糖清除率降低。足细胞和肾小球内皮的超微结构损伤在 HtnEP1-/- 小鼠中很明显；包括加宽的内皮下空间、内皮下透亮区和基底膜内皮的局灶性提升，有局灶性内皮下细胞碎片。皮质 COX2 mRNA 因 EP1 缺失而增加。EP1 缺失减少了肾小球 EP3 mRNA，Htn 和 EP1 缺失减少了 EP4。在 WT 小鼠中，PGE2 通过 EP1 在分离的灌注粗升肢 (TAL) 中增加氯离子重吸收，但 PGE2 或 EP1 缺失不影响加压素介导的氯离子重吸收。在 WT 和 Htn 小鼠髓内集合管 (IMCD) 中，PGE2 抑制加压素-水转运，但在 EP1-/- 或 HtnEP1-/- 小鼠中没有。总体而言，EP1 介导的 TAL 和 IMCD 转运响应 PGE2 在 Htn 中没有改变，而 EP1 在 HKD 中具有保护作用。PGE2 通过 EP1 在孤立灌注厚升肢 (TAL) 中增加了氯离子重吸收，但 PGE2 或 EP1 缺失不影响加压素介导的氯离子重吸收。在 WT 和 Htn 小鼠髓内集合管 (IMCD) 中，PGE2 抑制加压素-水转运，但在 EP1-/- 或 HtnEP1-/- 小鼠中没有。总体而言，EP1 介导的 TAL 和 IMCD 转运响应 PGE2 在 Htn 中没有改变，而 EP1 在 HKD 中具有保护作用。PGE2 通过 EP1 在孤立灌注厚升肢 (TAL) 中增加了氯离子重吸收，但 PGE2 或 EP1 缺失不影响加压素介导的氯离子重吸收。在 WT 和 Htn 小鼠髓内集合管 (IMCD) 中，PGE2 抑制加压素-水转运，但在 EP1-/- 或 HtnEP1-/- 小鼠中没有。总体而言，EP1 介导的 TAL 和 IMCD 转运响应 PGE2 在 Htn 中没有改变，而 EP1 在 HKD 中具有保护作用。

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Prostaglandin E2 receptor EP1 (PGE2/EP1) deletion promotes glomerular podocyte and endothelial cell injury in hypertensive TTRhRen mice.

Prostaglandin E2 receptor EP1 (PGE2/EP1) promotes diabetic renal injury, and EP1 receptor deletion improves hyperfiltration, albuminuria, and fibrosis. The role of EP1 receptors in hypertensive kidney disease (HKD) remains controversial. We examined the contribution of EP1 receptors to HKD. EP1 null (EP1-/-) mice were bred with hypertensive TTRhRen mice (Htn) to evaluate kidney function and injury at 24 weeks. EP1 deletion had no effect on elevation of systolic blood pressure in Htn mice (HtnEP1-/-) but resulted in pronounced albuminuria and reduced FITC-inulin clearance, compared with Htn or wild-type (WT) mice. Ultrastructural injury to podocytes and glomerular endothelium was prominent in HtnEP1-/- mice; including widened subendothelial space, subendothelial lucent zones and focal lifting of endothelium from basement membrane, with focal subendothelial cell debris. Cortex COX2 mRNA was increased by EP1 deletion. Glomerular EP3 mRNA was reduced by EP1 deletion, and EP4 by Htn and EP1 deletion. In WT mice, PGE2 increased chloride reabsorption via EP1 in isolated perfused thick ascending limb (TAL), but PGE2 or EP1 deletion did not affect vasopressin-mediated chloride reabsorption. In WT and Htn mouse inner medullary collecting duct (IMCD), PGE2 inhibited vasopressin-water transport, but not in EP1-/- or HtnEP1-/- mice. Overall, EP1 mediated TAL and IMCD transport in response to PGE2 is unaltered in Htn, and EP1 is protective in HKD.

更新日期：2019-09-16

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