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The Pharmacokinetics, Metabolism, and Clearance Mechanisms of Abrocitinib, a Selective Janus Kinase Inhibitor, in Humans
Drug Metabolism and Disposition ( IF 4.4 ) Pub Date : 2022-08-01 , DOI: 10.1124/dmd.122.000829 Jonathan N Bauman 1 , Angela C Doran 1 , Amanda King-Ahmad 1 , Raman Sharma 1 , Gregory S Walker 1 , Jian Lin 1 , Tsung H Lin 1 , Jean-Baptiste Telliez 1 , Sakambari Tripathy 1 , Theunis C Goosen 1 , Christopher Banfield 1 , Bimal K Malhotra 1 , Martin E Dowty 2
Drug Metabolism and Disposition ( IF 4.4 ) Pub Date : 2022-08-01 , DOI: 10.1124/dmd.122.000829 Jonathan N Bauman 1 , Angela C Doran 1 , Amanda King-Ahmad 1 , Raman Sharma 1 , Gregory S Walker 1 , Jian Lin 1 , Tsung H Lin 1 , Jean-Baptiste Telliez 1 , Sakambari Tripathy 1 , Theunis C Goosen 1 , Christopher Banfield 1 , Bimal K Malhotra 1 , Martin E Dowty 2
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Abrocitinib is an oral once-daily Janus kinase 1 selective inhibitor being developed for the treatment of moderate-to-severe atopic dermatitis. This study examined the disposition of abrocitinib in male participants following oral and intravenous administration using accelerator mass spectroscopy methodology to estimate pharmacokinetic parameters and characterize metabolite (M) profiles. The results indicated abrocitinib had a systemic clearance of 64.2 L/h, a steady-state volume of distribution of 100 L, extent of absorption >90%, time to maximum plasma concentration of ∼0.5 hours, and absolute oral bioavailability of 60%. The half-life of both abrocitinib and total radioactivity was similar, with no indication of metabolite accumulation. Abrocitinib was the main circulating drug species in plasma (∼26%), with 3 major monohydroxylated metabolites (M1, M2, and M4) at >10%. Oxidative metabolism was the primary route of elimination for abrocitinib, with the greatest disposition of radioactivity shown in the urine (∼85%). In vitro phenotyping indicated abrocitinib cytochrome P450 fraction of metabolism assignments of 0.53 for CYP2C19, 0.30 for CYP2C9, 0.11 for CYP3A4, and ∼0.06 for CYP2B6. The principal systemic metabolites M1, M2, and M4 were primarily cleared renally. Abrocitinib, M1, and M2 showed pharmacology with similar Janus kinase 1 selectivity, whereas M4 was inactive.
中文翻译：
选择性 Janus 激酶抑制剂 Abrocitinib 在人体中的药代动力学、代谢和清除机制
Abrocitinib 是一种每日口服一次的 Janus 激酶 1 选择性抑制剂，正在开发用于治疗中度至重度特应性皮炎。这项研究使用加速器质谱方法评估了药代动力学参数和表征代谢物 (M) 谱，检查了男性参与者在口服和静脉内给药后 abrocitinib 的处置情况。结果表明，abrocitinib 的全身清除率为 64.2 L/h，稳态分布容积为 100 L，吸收程度 > 90%，达到最大血浆浓度的时间约为 0.5 小时，绝对口服生物利用度为 60%。abrocitinib 和总放射性的半衰期相似，没有代谢物积累的迹象。Abrocitinib 是血浆中主要的循环药物种类（~26%），3 种主要的单羟基化代谢物（M1、M2 和 M4）>10%。氧化代谢是消除阿布替尼的主要途径，尿液中显示出最大的放射性分布（~85%）。体外表型表明，CYP2C19 的 abrocitinib 细胞色素 P450 代谢分配分数为 0.53，CYP2C9 为 0.30，CYP3A4 为 0.11，CYP2B6 为 0.06。主要全身代谢物 M1、M2 和 M4 主要通过肾脏清除。Abrocitinib、M1 和 M2 显示出具有相似 Janus 激酶 1 选择性的药理学，而 M4 是无活性的。体外表型表明，CYP2C19 的 abrocitinib 细胞色素 P450 代谢分配分数为 0.53，CYP2C9 为 0.30，CYP3A4 为 0.11，CYP2B6 为 0.06。主要全身代谢物 M1、M2 和 M4 主要通过肾脏清除。Abrocitinib、M1 和 M2 显示出具有相似 Janus 激酶 1 选择性的药理学，而 M4 是无活性的。体外表型表明，CYP2C19 的 abrocitinib 细胞色素 P450 代谢分配分数为 0.53，CYP2C9 为 0.30，CYP3A4 为 0.11，CYP2B6 为 0.06。主要全身代谢物 M1、M2 和 M4 主要通过肾脏清除。Abrocitinib、M1 和 M2 显示出具有相似 Janus 激酶 1 选择性的药理学，而 M4 是无活性的。
更新日期：2022-08-02
中文翻译：
选择性 Janus 激酶抑制剂 Abrocitinib 在人体中的药代动力学、代谢和清除机制
Abrocitinib 是一种每日口服一次的 Janus 激酶 1 选择性抑制剂，正在开发用于治疗中度至重度特应性皮炎。这项研究使用加速器质谱方法评估了药代动力学参数和表征代谢物 (M) 谱，检查了男性参与者在口服和静脉内给药后 abrocitinib 的处置情况。结果表明，abrocitinib 的全身清除率为 64.2 L/h，稳态分布容积为 100 L，吸收程度 > 90%，达到最大血浆浓度的时间约为 0.5 小时，绝对口服生物利用度为 60%。abrocitinib 和总放射性的半衰期相似，没有代谢物积累的迹象。Abrocitinib 是血浆中主要的循环药物种类（~26%），3 种主要的单羟基化代谢物（M1、M2 和 M4）>10%。氧化代谢是消除阿布替尼的主要途径，尿液中显示出最大的放射性分布（~85%）。体外表型表明，CYP2C19 的 abrocitinib 细胞色素 P450 代谢分配分数为 0.53，CYP2C9 为 0.30，CYP3A4 为 0.11，CYP2B6 为 0.06。主要全身代谢物 M1、M2 和 M4 主要通过肾脏清除。Abrocitinib、M1 和 M2 显示出具有相似 Janus 激酶 1 选择性的药理学，而 M4 是无活性的。体外表型表明，CYP2C19 的 abrocitinib 细胞色素 P450 代谢分配分数为 0.53，CYP2C9 为 0.30，CYP3A4 为 0.11，CYP2B6 为 0.06。主要全身代谢物 M1、M2 和 M4 主要通过肾脏清除。Abrocitinib、M1 和 M2 显示出具有相似 Janus 激酶 1 选择性的药理学，而 M4 是无活性的。体外表型表明，CYP2C19 的 abrocitinib 细胞色素 P450 代谢分配分数为 0.53，CYP2C9 为 0.30，CYP3A4 为 0.11，CYP2B6 为 0.06。主要全身代谢物 M1、M2 和 M4 主要通过肾脏清除。Abrocitinib、M1 和 M2 显示出具有相似 Janus 激酶 1 选择性的药理学，而 M4 是无活性的。
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