港大/港科大Nat. Chem.：三元位阻匹配解锁丙二腈去对称还原

活泼亚甲基化合物是一类年产量超过万吨的工业原料，大量应用于各类精细化学品的生产中。其中，凭借其高氮含量，丙二腈是包括维生素B1、米诺地尔和氨苯蝶啶在内的一系列重要富氮分子的前体。尽管如此，这些终端产物往往是烯烃、杂环等平面分子，而通过丙二腈构建手性三维结构的报道较为少见（图-1A）。虽然丙二腈可以通过多样的取代反应在亚甲基上引入一对取代基来显著提升分子的复杂度，但实现这些取代产物的不对称转化（即去对称化）非常困难。近年来，通过丙二腈的分子内不对称转化构建环状手性中心的反应相继被开发，武汉大学的刘文博以及上海交通大学的李长坤课题组在这一方向取得了关键的进展。最近，香港大学的黄重行（点击查看介绍）团队与香港科技大学的林振阳（点击查看介绍）课题组合作，成功实现了钴催化去对称还原反应，打通了由丙二腈出发合成富氮手性结构的路线，相关成果发表于Nature Chemistry 上（图1B）。

图1. 从丙二腈出发的富氮分子合成

作者认为，控制丙二腈去对称化立体选择性的关键在于区分两个氰基，而这与经典不对称催化的手性识别模式有所不同（图2A）。例如，在对于羰基的不对称加成反应中，催化剂往往需要以其手性环境匹配底物中的两个不同尺寸的取代基。而更为复杂的sp³四取代碳（例如双取代丙二酸酯）的识别则经常借助于两个取代基对于催化剂的螯合来限制碳碳单键的旋转，并在此基础上识别剩余的两个基团。由于其线性构型，丙二腈中的一对氰基很难同时与金属配位来稳定构象，因而不能套用上述催化剂-底物二元匹配（即大位阻基团对应大催化剂空腔，小位阻对应小空腔）的模式。此时，当催化剂的反应位点与单一氰基配位时，由于碳(ipso)–碳(α)键的自由旋转，其手性空腔需要三个尺寸不同的空间来识别包括未配位氰基在内的三个α-取代基的相对大小。在这样一种三元匹配（即三个取代基对应三个空腔）的模式中，如果对映异位的氰基互换，则其α-取代基会与手性口袋发生错配，抑制还原反应的发生，从而实现立体选择性的控制。

图2. 基于三元位阻匹配的手性识别

在这一设想中，α-取代基中最小的氰基应当选择性被容纳于配位环境中一个较小的空间。而在对于钴催化的不对称硼氢化的筛选过程中，作者发现随着双齿恶唑啉配体的一对侧臂不断延伸，所构成的空隙不断减小，丙二腈还原的立体选择性的确随之改善（图2B）。这一现象表明该空隙很有可能是与未反应的氰基相匹配。值得一提的是，优势配体中6-芳基胺基茚醇结构单元的制备最早是由上海有机所的游书力教授和唐勇教授实现的。

图3. 理论计算的支持

对于该去对称化反应的理论计算也佐证了作者位阻匹配的设想（图3A）。计算表明反应由处于高自旋三重态的一价钴硼氢化络合物I启动，而随后从钴到氰基的硼迁移不仅增强了钴氢中间体的氢负性，也使得配位氰基更加亲电。在这样一种双重活化的加持下，氰基的第一次负氢加成高度热力学有利且不可逆，因而决定了整个去对称化反应的立体选择性。随后，作者选取了决速步前的钴氢中间体III来考察手性控制的来源（图3B）。在最优的中间体结构（III-L4-S1）中可以明显看到，未参与配位的氰基的确位于由配体两条侧臂形成的狭小空隙中（氰基通道A_S），而剩余的两个α-取代基（苯基和甲基）则分别位于半开放配位空间较为宽松（A_L）和拥挤（A_M）的一侧。随着碳(ipso)–碳(α)键的旋转，这种三元位阻匹配尤为明显。当该碳碳键旋转约120和240度时，作者分别捕捉到了两个旋转异构体（-S2与-S3）。由于大位阻的苯基分别处于氰基通道和较为拥挤的一侧，这一对异构体的能量较-S1显著提升。相应的，当未还原的氰基和钴配位时，也产生了三个构象（-R1-3），但由于三元错配的情况，均没有-S1稳定。

图4. 去对称化反应的底物范围和衍生化

该去对称化反应可以兼容各类不同的取代基，很大程度上是由于底物中这对亚甲基取代基并不与还原的氰基直接相连，这也是很多去对称转化的优势之一（图4）。包括芳基-烷基、烷基-烷基和烯基-烷基在内的各种取代基组合都能够给出不错的产率和立体选择性。在对于含有烯基底物的探索中，作者发现单取代烯烃在催化硼氢化的条件下会被完全还原，双取代烯烃的还原不完全，而当烯烃的位阻持续增加至三取代时，其能够与反应条件兼容。这一实验结果也与计算中得到的钴氢中间体的反应性相符。该去对称化反应在合成含氮手性分子上潜力巨大。不仅可以通过剩余的氰基转化得到β-氨基酯/酰胺以及1,3-二胺等结构，去对称还原得到的伯胺也能快速衍生化至含氮杂环。值得一提的是，该伯胺甚至能够在桑德迈尔的反应条件下转化为氯、溴等离去基团，作者也利用这一策略合成了一对手性农药分子。

总结

本工作通过延展双齿恶唑啉配体的侧臂，以三元位阻匹配的手性识别模式成功实现了丙二腈的去对称还原反应。该反应成功的关键是以配合物手性环境中三个大小各异的空间来选择性容纳配位氰基的三个α-取代基。其中，未配位氰基与两个配体侧臂所形成的狭小空隙的配对起着至关重要的作用。依托于成功的手性识别，由高氮的丙二腈这一化工原料出发得到含氮手性结构的合成路线被大大拓展。同时，工作中研发的不对称催化剂和还原模式也为后续腈类化合物的不对称转化提供了新的工具。

香港大学博士后郑印和香港科技大学博士后杨题隆为本文的共同第一作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Cobalt-catalysed desymmetrization of malononitriles via enantioselective borohydride reduction

Yin Zheng, Tilong Yang, Ka Fai Chan, Zhenyang Lin & Zhongxing Huang

Nat. Chem., 2024, DOI: 10.1038/s41557-024-01592-z

导师介绍

黄重行

https://www.x-mol.com/university/faculty/67621 

林振阳

https://www.x-mol.com/university/faculty/38301