深圳大学医学部黄鹏教授团队Adv Mater：葡萄糖氧化酶用于癌症协同治疗的最新研究进展

葡萄糖氧化酶（GOx）可以专一、高效地催化葡萄糖氧化产生葡萄糖酸和H₂O₂。利用GOx选择性消耗肿瘤内的葡萄糖，从而切断肿瘤的能量供给，有望实现饥饿治疗；将GOx介导的饥饿疗法与其他治疗手段相结合，发展多模式协同治疗可以为癌症治疗提供新的解决方案和思路。

从2015年起，深圳大学黄鹏教授（点击查看介绍）团队致力于基于GOx的癌症协同治疗研究。该团队利用空心介孔有机硅纳米颗粒装载GOx和精氨酸，首次实现了基于GOx的活体肿瘤饥饿治疗，并通过产生的H₂O₂将精氨酸氧化产生NO气体，实现了肿瘤饥饿/气体的高效协同治疗（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 1229-1233, VIP paper, 封面文章，1% ESI高被引论文）。随后，该团队在国际上提出“癌症多模式协同治疗”的概念，协同治疗不是多种治疗方式的简单叠加，而是通过每种治疗方式之间的相互作用产生1+1>2的加成效果（Chem. Rev., 2017, 117, 13566-13638，1% ESI热点论文）。

2018年，该团队系统地总结了GOx催化反应在癌症诊断和治疗方面的研究进展，并讨论了GOx在生物医用领域所面临的挑战和发展机遇（Chem. Soc. Rev., 2018, 47, 6454-6472，1% ESI高被引论文）。到目前为止，该团队开发了多种基于GOx的纳米平台实现肿瘤协同治疗。例如，采用GOx修饰银纳米立方体（AgNC），利用GOx催化反应产生H₂O₂，及H₂O₂催化AgNC降解产生Ag⁺，实现饥饿/金属离子协同治疗（Mater. Horiz., 2019, 6, 169-175.）。利用γ-Fe₂O₃/SiO₂双面体偶联GOx，通过Fe₂O₃介导的类芬顿反应与GOx催化反应实现饥饿/化学动力（CDT）协同治疗（Sci. Bull., 2020, 65, 564-572）。利用上转换纳米颗粒UCNPs@SiO₂在980 nm激光照射下，将GOx催化反应产生的H₂O₂转化为毒性羟基自由基（•OH），实现肿瘤饥饿/光动力（PDT）协同治疗（Sci. China Mater., 2020, 63, 611-619）。此外，该团队受邀，针对基于GOx催化反应的饥饿治疗与化疗、气体治疗、PDT、PTT、金属离子治疗、CDT等联合用于癌症多模式协同治疗方面的研究进行了系统地总结，并详细讨论了其协同机理（Adv. Mater., 2019, 31, 1808325，1% ESI高被引论文）。

GOx催化活性受多种因素影响，包括pH、温度、底物浓度等，近年来，该团队针对改善GOx催化活性方面取得了一系列进展。例如，为了提高肿瘤部位氧气，采用黑色素为模板剂制备MnO₂纳米片并负载GOx，该诊疗剂同时具有自供氧、光热和催化分解H₂O₂的特点，可以实现自供氧/热促进饥饿疗法（Theranostics， 2020, 10, 1544-1554，1% ESI高被引论文）。此外，纳米片负载GOx，利用SrCuSi₄O₁₀的光热作用，实现了近红外二区（NIR-II）光声成像指导的光热增强饥饿/CDT协同治疗（Small, 2020, 16, e2001518）。

GOx作为一种天然氧化还原酶，存在体内稳定性差、血液循环半衰期短及体内毒性等问题。自然界中的生物体可以利用生物大分子调控生成无机矿物，例如骨骼中的磷酸钙。受此启发，2019年，该团队以GOx为模板，通过原位仿生矿化的方法制备锰掺杂磷酸钙（MnCaP）纳米颗粒，并以制得的GOx-MnCaP纳米颗粒为载体，负载药物阿霉素（DOX），构建一种兼具生物可降解性和肿瘤微环境酸响应性的纳米药物诊疗剂，用于实现肿瘤MRI示踪的饥饿/CDT/化疗三模式协同治疗（ACS Nano, 2019, 13, 13985-13994.）。

图1 PGC-DOX的合成及其用于级联反应增强癌症协同治疗示意图

最近，该团队以聚乙二醇修饰的GOx为模板，采用仿生矿化的方法制备铜离子掺杂的磷酸钙纳米颗粒，然后装载药物DOX，获得PGC-DOX纳米诊疗剂。该纳米诊疗剂在提高GOx稳定性及安全性的同时，还兼具产生H₂O₂及清除GSH的功能，可以有效提高Cu²⁺介导的CDT疗效（图1）。首先利用磷酸钙的pH响应降解特性，PGC-DOX在肿瘤微酸性条件下降解释放出GOx、Cu²⁺及DOX。GOx催化肿瘤内葡萄糖降解产生H₂O₂，不仅可以通过消耗肿瘤营养物实现饥饿治疗，产生的H₂O₂还可用于后续的类芬顿反应。同时，Cu²⁺与GSH之间的氧化还原反应不仅可以清除GSH提高肿瘤细胞的氧化应激，还原产物Cu⁺还可通过类芬顿反应将H₂O₂转化成毒性更强的•OH，增强CDT疗效。此外，该纳米催化诊疗剂所有组分均可降解，具有较高的生物安全性，具有潜在的临床转应用价值。相关成果发表于Advanced Materials 杂志。

以上研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金项目、广东省自然科学基金、霍英东高校教师教育基金、深圳市学科布局等项目的大力资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Nanocatalytic Theranostics with Glutathione Depletion and Enhanced Reactive Oxygen Species Generation for Efficient Cancer Therapy

Lian-Hua Fu, Yilin Wan, Chao Qi, Jin He, Chunying Li, Chen Yang, Han Xu, Jing Lin, Peng Huang

Adv. Mater., 2021, DOI: 10.1002/adma.202006892

导师介绍

黄鹏，博士，深圳大学特聘教授，博士生导师。担任深圳大学医学部主任助理，马歇尔生物医学工程实验室执行主任，医学部生物医学工程学院分子影像系主任。担任中国抗癌协会纳米肿瘤学青年委员会副主任。担任Nature Nanotechnology、Nature Communications、JACS、AM、AFM、ACS Nano、Nano Letters等五十多种国际顶级期刊审稿人。主要从事分子影像学和纳米医学方面的研究，迄今共发表SCI论文210余篇，加入深大后以第一/通讯作者发表IF> 10的SCI论文63篇，其中包括Nat. Biomed. Eng., Chem. Rev., Chem. Soc. Rev., Acc. Chem. Res., Adv. Mater., Angew. Chem. Int. Ed., Nano Today, ACS Nano, Adv. Funct. Mater., Prog. Polym. Sci., Nano Lett.等，多篇被Nature Photonics、Science Translational Medicine、Nature Reviews Nephrology等选为研究亮点进行专题评论，22篇入选封面文章，17篇入选1%ESI高被引论文。论文总引用超过15000次，H-index为69。2020年入选科睿唯安“全球高被引科学家”和英国皇家化学学会Top 1%高被引作者；2018年获第二届“中国肿瘤青年科学家奖”和深圳市青年科技奖。

https://www.x-mol.com/university/faculty/21364

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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.202006892

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsnano.9b05836https://www.thno.org/v10p1544.htm

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.201808325

https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2018/mh/c8mh00908b

https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2018/cs/c7cs00891k

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.chemrev.7b00258

https://link.springer.com/article/10.1007/s40843-019-1226-8

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/smll.202001518