研究背景：立体构型往往对手性化合物的性质与功能产生重要影响，因此多手性（元素）化合物的选择性精准构筑是不对称催化领域具有重要科学研究价值与挑战的前沿方向之一。通过催化剂结构的修饰或对反应条件或底物结构进行微调，从相同的反应底物出发立体发散地精准构筑连续两个手性中心目前已取得了很好的研究进展(详情参考相关综述：Carreira, E. M. et al., J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 5627-5639; Nájera, C. et al., Chem. Rev. 2018, 118, 5080-5200)。
图1. 立体发散地构筑不连续手性中心（或元素）化合物已报道的结构类型
然而，立体发散式不对称构筑含不连续手性中心(或元素)化合物却具有很大的研究挑战，目前为止只有三例研究报道：2007年，美国Brandeis大学邓力教授课题组基于反应过渡态的理性分析而合成了两种类型的金鸡纳碱有机催化剂，从而实现了a-氰基酮对a-氯代丙烯腈立体发散式加成，所获得的产物具有1,3-不连续手性中心 (图1A：J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 768-769)；2021年中国科学院上海有机化学研究所何智涛研究员课题组和上海交通大学张万斌教授课题组分别独立报道了手性铜/钯协同催化实现分子中1,3-中心手性和轴手性的立体发散式精准构筑(图1B： J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 7285-7291；J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622-12632)。从产物结构类型(图1A-B)分析可知，以上重要研究进展所获得的产物手性元素空间关系均为单-1,3-不连续关系(mono-1,3-nonadjacent relationship)，其他空间关系的不连续手性元素(比如本文研究的图1C类型：双-1,3-不连续手性中心)立体发散式合成目前为止仍未有相关的报道。
反应设计：环氧化合物的开环反应是不对称催化领域研究的经典反应之一，早在1985年已故著名有机化学Mukaiyama教授就报道了手性Lewis酸催化的硫醇对环己烯环氧化合物的去对称化反应(Chem. Lett. 1985, 1643-1646)。经过近40年的研究，该领域目前为止已经取得了长足的研究进展，涌现了很多催化方法(参见综述：Chem. Soc. Rev. 2016, 45, 5474-5540; Chin. J. Org. Chem. 2022, 42, 3240-3262)，但环氧化合物的底物类型仍局限于环己烯/环戊烯环氧化合物(去对化)；端烯/非对称简单内烯环氧化物(动力学拆分及立体汇聚式反应)。基于此，我们设想能否将环氧化合物的开环去对称化作为探针反应，通过合理的底物设计，特别是通过环氧构型（anti/syn）立体发散式地去实现其他方法难以合成的有潜在应用价值的手性化合物。
在这方面，由于独特的平面刚性结构和良好的光致及电致发光性能，长久以来小分子芴衍生物(或其聚合物)都得到了化学工作者的广泛关注，其在能源、材料、分析化学中均得到了广泛的研究及应用(图2)。然而，9-位手性芴 (特别是含9-位季碳手性芴)的不对称催化合成却充满挑战，目前为止仅有三例研究报告，分别是基于donor-donor卡宾的不对称C-H插入反应(中山大学徐新芳教授课题组: Nat. Commun. 2020, 11, 2363-2372; 华南理工大学祝诗发教授课题组：Chem. Sci. 2022, 13, 1992-2000); 基于手性钯催化的远程Suzuki-Miyaura去对称化反应(新加坡国立大学朱烨教授课题组：J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 123-129)。因此，发展其他类型的手性芴合成方法仍具有重要的基础和应用研究价值。
图2. 重要的手性芴及其应用
基于综上研究背景及反应设计思路，我课题组设计合成了一系列小分子芴衍生的前手性环氧化合物，在手性磷酸催化下实现了底物控制的立体发散式合成(Pseudo-diastereodivergent Organocatalytic Synthesis,图3)，该研究具有以下创新性及特征(若感兴趣，详细请参考文章本身)：
图3. 当前研究内容
(1) 9-芴衍生的前手性环氧化合物，其反式-(anti)及顺式(syn)-异构体在相同的催化剂存在下，均能很好地开环去对称化，获得的产物具有双-1,3-不连续手性中心，且包含1个手性季碳中心。值得一提的是，我们的工作是首次利用不同构型(即反式或顺式)的环氧进行立体发散式对映体选择性催化合成；
(2) 利用C/Si变换思路，当前方法也可以立体发散式合成9-硅杂手性芴，进而实现四取代手性硅的不对称催化合成；
(3) 反应具有很宽的底物范围及官能团容忍性，使用千分之一当量的催化剂(0.1 mol %)即可顺利催化反应，即可在24小时内完成反应，所获得的产物一般具有十分优异的对映体选择性和产率；
(4) 反应的最优催化剂是一种大位阻手性催化剂(文中为C1)，为了解决该类型催化剂的合成难度，我课题组采用取代基发散式嫁接思路，创造性地获得了一种通用手性中间体，不仅可以解决该类型催化剂的合成难度，而且可以加快反应条件优化过程(郭文岗，乐鑫等，中国发明专利，申请号：202210218912.0)；
(5) 获得的手性芴衍生物，具有优异的荧光量子产率(最高可达77%)，并且9-位手性构型可极大地影响化合物的光谱性质以及毒性(本论文中未附该方面结果)。此外，我们系统地测试了所获得的小分子芴的禁带宽度(Eg)，以及前线轨道能级(即HOMO及LUMO能级)，为未来的应用研究奠定了基础数据。
本工作近期发表于《Organic Letters》，受到审稿人与编辑的一致好评，并被推荐并遴选为期刊封面(Front Cover)文章，江枫(Feng Jiang)，孟腾飞(Tengfei Meng)，周英(Ying Zhou)为共同第一作者，郭文岗老师和赵宇培老师是论文通讯作者，2021级本科生熊圳英(Zhenying Xiong)同学也参与了该项目研究。此外我们对该工作结果也申请了中国发明专利以及PCT专利(中国发明专利申请号: 202311003796.1；PCT专利申请号: PCT/CN2023/112580)。本工作受到国家自然科学基金，江苏省基金，校启动经费等资金支持。
课题组成立起来，本着“从应用研究中发现领域内基本科学问题，进而用基础研究结果来促进该领域应用研究”的思路，在非天然氨基酸/氨基酮(Chem. Sci. 2021,12, 11191-11196; Chem. Sci. 2022, 13, 11648-11655; Chem. Sci. 2023, 14, 843-848; Chem. Commun. 2023, 59, 1193-1196; Tetrahedron Lett. 2023, 122, 154496；PCT专利：PCT/CN2023/107817)，(手性)茚类化合物(Chem. Commun. 2023, 59, 6363-6366)，手性芴(Org. Lett. 2023, 25, 6006-6011; PCT专利：PCT/CN2023/112580)，手性硅醚研究(Sci. China Chem. 2023, DOI: 10.1007/s11426-023-1643-7)等领域获得了良好的研究积累，团队2021级硕士研究生周英，乐鑫，江枫以及已毕业的2020级硕士研究生孟腾飞同学均对以上工作做出了重要贡献。
文章详情，请点击链接：https://pubs.acs.org/doi/epdf/10.1021/acs.orglett.3c02150