过量摄入果糖促进肝癌进展
近年来，随着高糖和高脂的西方饮食方式逐渐流行，全世界范围内糖的消费量剧增，人们对于果糖的摄入大大增加。而高果糖糖浆等加工糖的过量摄入与肥胖、糖尿病和脂肪肝等代谢性疾病密切相关。流行病学研究指出，果糖的过量摄入与肝癌的发生率、死亡率呈正相关。但高果糖饮食是否促进肝癌进展仍缺乏足够的实验证据，其具体的分子机制尚不明确。
2023年10月4日，重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室在代谢领域权威期刊Cell Metabolism上在线发表了题为“High dietary fructose promotes hepatocellular carcinoma progression by enhancing O-GlcNAcylation via microbiota-derived acetate”的研究论文。周鹏博士、常文译博士、龚德敖硕士和夏杰副研究员为论文共同第一作者；黄爱龙教授、唐霓教授和汪凯副研究员为论文共同通讯作者。该团队在多种小鼠肝癌模型中证实高果糖促进肝癌进展，并揭示了果糖的肠道菌群衍生物乙酸盐增强O-GlcNAc糖基化修饰促进肝癌增殖的分子机制，为合理使用添加糖、防治代谢性疾病发生发展提供了重要的理论依据和新思路。
课题组首先在多种化学诱导（DEN/CCl4）和基因缺陷（Pten cKO）的小鼠肝癌模型中，明确了高果糖促进小鼠肝癌的进展。随后通过代谢组学研究发现，高果糖诱导小鼠肝癌组织中氧连-N-乙酰葡萄糖胺修饰（O-GlcNAcylation）的供体底物——尿苷二磷酸-N-乙酰基葡萄糖胺（UDP-GlcNAc）水平显著升高。体内外实验证实，O-GlcNAc修饰在高果糖介导的肝癌进展中发挥促进作用。进一步解析高果糖饮食促进O-GlcNAc修饰的机制，该团队发现肠道菌群来源的果糖衍生物——乙酸盐上调肝癌细胞内谷氨酰胺合成代谢和UTP水平，增强肝癌细胞和小鼠肝癌组织的O-GlcNAc糖基化；而敲低谷氨酰胺合成酶GLUL能抑制高果糖饮食下的肝癌进展。在果糖饲喂的条件下，通过口服广谱抗生素抑制肠道菌群，乙酸盐的产生和肝癌组织的O-GlcNAc糖基化修饰均受到明显抑制；而补充乙酸盐则促进小鼠肝癌组织内O-GlcNAc修饰和肿瘤进展。最后，定量O-GlcNAcylomic修饰组学全面描绘了果糖诱导的O-GlcNAc修饰图谱，并重点解析了eEF1A1 蛋白T279位、CAPNS1蛋白S88位的O-GlcNAc修饰并促进肝癌细胞增殖的分子机制。
本研究在动物模型中证实了高果糖摄入促进肝癌的进展，首次揭示了代谢应激条件下肠道菌群衍生的乙酸盐通过增强己糖胺生物合成途径介导的蛋白质糖基化修饰、促进肝癌进展的新机制；为添加糖的合理使用和肝癌的防治提供了理论依据和潜在的干预靶点。
高果糖饮食促进肝癌进展的机制图
该研究得到国家自然科学基金区域联合重点项目、重庆英才计划、重庆市科卫联合医学科研重大项目、重庆市中青年医学高端人才项目、重庆医科大学未来医学青年创新团队等项目支持。
原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00340-6
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