代谢系统受到广泛的蛋白翻译后修饰（Post-translational modifications, PTMs）调控。蛋白质翻译后修饰是指蛋白质在翻译后的加工过程中氨基酸残基上通过添加或移除特定的基团进行化学修饰（如磷酸基、甲基等功能基团）的过程。通过改变蛋白质的理化性质，PTMs可以动态调节蛋白质的活性、定位、折叠以及与其他生物大分子之间的相互作用。最常见的PTMs包括磷酸化、乙酰化、泛素化、糖基化、乳酸化以及各种新型酰化修饰等逐渐被大众认识。 迄今为止，凭借先进的检测技术，已鉴定出600多种PTM。这些PTM影响酶功能和组装、受体激活、蛋白质相互作用、细胞相互作用、蛋白质溶解度、分子运输、蛋白质稳定性、蛋白质折叠、蛋白质周转、蛋白质定位、细胞代谢和信号传导途径等。大量研究表明，这些PTMs的异常与代谢疾病之间存在密切关系，因此，PTMs正在成为治疗代谢性疾病的新靶点。
在众多PTM之中，糖基化修饰是最重要的蛋白质翻译后修饰之一，影响蛋白质的功能并调控细胞信号传导，从而调节各种生物学效应。氧连接N-乙酰葡萄糖胺（O-linked N-acetylglucosamine，O-GlcNAc）糖基化修饰由Hart与Torres于1984年发现，它与传统的蛋白糖基化修饰最大的区别是仅于蛋白质的丝氨酸/苏氨酸残基上加成一个单糖。O-GlcNAc糖基化修饰主要存在于细胞质和细胞核，由于其能快速、可逆的添加及移除，能可逆的竞争某些磷酸化修饰，迅速调节蛋白质的活性，几乎参与了各种细胞代谢途径和信号转导通路，在肿瘤和糖尿病等多种疾病中起着非常重要的调节作用。和蛋白质磷酸化修饰不同，O-GlcNAc糖基化修饰由O-GlcNAc转移酶(O-GlcNAc transferase，OGT)和O-GlcNAc水解酶(O-GlcNAcase，OGA) 唯一一对酶来完成：OGT将N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)通过β-构型O-连接的糖苷键形式连接到靶蛋白的丝氨酸/苏氨酸的羟基上；而OGA的作用是去除O-GlcNAc修饰。二者如何实现细胞内数千种蛋白质O-GlcNAc修饰的精密调控仍有待阐明。
基于不同的内部算法和模板肽段，研究人员开发出针对 O-GlcNAc 修饰位点的预测网站(YinOYang 1.2, OGTSite, dbOGAP和O-GlcNAcAtlas等),以提供相关参考。
1. http://csb.cse.yzu.edu.tw/OGTSite/predict.php
2. http://www.cbs.dtu.dk/services/YinOYang/
O-GlcNAcAtlas is a comprehensive and curated database encapsulating experimentally identified O-GlcNAc sites and proteins in the past 35 years (since its discovery in the early 1980s). We hope it will serve as a great resource to facilitate protein O-GlcNAcylation studies for both basic and translational biomedical research.
Ma J., et al., OGT Protein Interaction Network (OGT-PIN): A Curated Database of Experimentally Identified Interaction Proteins of OGT. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(17), 9620. DOI: 10.3390/ijms22179620.
OGT-PIN
https://oglcnac.org/ogt-pin/search/
4. O-GlcNAc-PRED-II : http://121.42.167.206/OGlcPred/
an integrated classification algorithm for identifying O-GlcNAcylation sites based on fuzzy undersampling and a K-means PCA oversampling technique
5. https://www.oglcnac.mcw.edu/
‘O-GlcNAcome’ databases
DESIGNED BY THE OLIVIER-VAN STICHELEN LAB @Medical College of Wisconsin
Their website https://www.ovsoglcnaclab.com/
The O-GlcNAc modification is a nutrient rheostat that transiently regulates functions, localization, and stability of proteins in response to fluctuations in nutrient intake. Indeed, the nucleotide sugar donor for this modification, UDP-GlcNAc, is the final product of the Hexosamine Biosynthetic Pathway (HBP). This pathway integrates carbohydrate, amino acid, nucleotide, and fatty acid metabolisms to maintain a suitable pool of UDP-GlcNAc. UDP-GlcNAc is then used for glycan synthesis, including O-GlcNAcylation catalyzed by the O-GlcNAc Transferase (OGT). On the other hand, the O-GlcNAcase (OGA) dynamically hydrolyzes O-GlcNAc, releasing the protein's modification.
Wulff-Fuentes E, Berendt RR, Massman L, Danner L, Malard F, Vora J, Kahsay R, and Olivier-Van Stichelen S, The Human O-GlcNAcome Database and Meta-Analysis. Scientific Data 2021 8(1):25
己糖胺生物合成途径（Hexosamine Biosynthesis Pathway，HBP）利用葡萄糖、乙酰辅酶A、谷氨酰胺和UTP产生UDP-GlcNAc，在N-乙酰氨基葡萄糖转移酶（OGT）的作用下将单个GlcNAc转移至蛋白质的丝氨酸/苏氨酸上。 O-GlcNAc糖基化修饰(O-GlcNAcylation)是动态、可逆的，在N-乙酰葡萄糖苷酶（OGA）的作用下将GlcNAc从蛋白质上移除。
O-GlcNAc糖基化修饰异常是肿瘤细胞新的重要特征之一，多种类型的肿瘤中HBP流量增加，UDP-GlcNAc浓度升高，高水平的O-GlcNAc糖基化修饰与肿瘤的发生、侵袭和转移密切相关。上皮-间质转化( epithelial-mesenchymal transitions，EMT) 在肿瘤细胞侵袭和转移中起到非常重要的作用。Park等发现，EMT的重要转录因子Snail1蛋白112位的丝氨酸能够被O-GlcNAc糖基化修饰，并竞争性抑制邻近的GSK-3β磷酸化位点，进而降低Snail1的泛素化修饰水平，增加其蛋白稳定性；Snail1的O-GlcNAc修饰增加会抑制上皮钙粘蛋白(E-Cadherin)表达，从而促进EMT进程和乳腺癌细胞的侵袭和迁移能力。O-GlcNAc糖基化修饰作为一种营养感受器，能够对肿瘤细胞代谢进行调控，一些重要的代谢酶（如延胡索酸水合酶FH、丙酮酸激酶PKM2、磷酸甘油酸激酶PGK1等）能够被O-GlcNAc修饰，并影响肿瘤细胞的增殖。越来越多癌症相关的蛋白（如c-Myc、β-Catenin、CHK2、YTHFDF2、SPOP、YAP、TIP60/KAT5等）被证明存在着O-GlcNAc修饰，这种修饰通过多种机制调控蛋白质功能，包括影响蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质稳定性、细胞定位和转录活性等。
我们课题组关于O-GlcNAc糖基化修饰研究的论文：https://www.x-mol.com/groups/cqmu/news/40212
