吗啡耐受性仍然是临床应对慢性疼痛的挑战。如我们先前的研究所示，脊髓神经元中表达的多巴胺D2受体（D2DR）可能与吗啡耐受有关，但尚需阐明其潜在机制。在本研究中，选择性脊髓D2DR阻断剂通过以μ阿片受体（MOR）依赖性方式抑制磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/丝氨酸-苏氨酸激酶（Akt）-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号传导，从而减弱了小鼠对吗啡的耐受性。在我们的先前研究中，左旋钴胺（1-CDL）对D2 / CHO-K1细胞系中的D2DR具有微摩尔亲和力，并在我们先前的研究中有效缓解了骨癌疼痛，在非镇痛剂量下减弱了慢性骨癌疼痛大鼠的吗啡耐受性。此外，鞘内注射l-CDL明显降低了吗啡耐受性，D2DR激动剂逆转了小鼠的吗啡耐受性。脊髓D2DR抑制和I-CDL也抑制了MOR激动剂DAMGO诱导的耐受性。l-CDL和D2DR小干扰RNA（siRNA）减少了脊髓中磷酸化Akt和MAPK水平的增加；这些变化已被PI3K抑制剂取消。此外，MOR拮抗剂可抑制表现出吗啡耐受性的小鼠中活化的Akt和MAPK蛋白。鞘内注射PI3K抑制剂也会减弱DAMGO诱导的耐受性。基于这些结果，I-CDL通过抑制MOR抑制PI3K / Akt依赖性MAPK磷酸化而拮抗脊髓D2DR从而减弱吗啡耐受性。



"点击查看英文标题和摘要"