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P2X7 受体调节肿瘤微环境中的免疫细胞浸润、核酸外切酶表达和细胞外 ATP 水平。
Oncogene ( IF 6.9 ) Pub Date : 2019-01-17 , DOI: 10.1038/s41388-019-0684-y
Elena De Marchi 1 , Elisa Orioli 1 , Anna Pegoraro 1 , Sabina Sangaletti 2 , Paola Portararo 2 , Antonio Curti 3 , Mario Paolo Colombo 2 , Francesco Di Virgilio 1 , Elena Adinolfi 1
Affiliation
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在肿瘤微环境 (TME) 中,ATP 及其受体 P2X7 对癌症生长和肿瘤-宿主相互作用发挥着关键影响。在这里,我们分析了 P2X7 遗传缺陷及其拮抗作用对表达 P2X7 的植入肿瘤反应的不同影响。我们重点关注免疫细胞中 ATP 降解酶 CD39 和 CD73 的表达,并体内测量了 TME 的 ATP。 P2X7 缺失小鼠中生长的肿瘤的免疫浸润显示 CD8+ 细胞减少,Treg 数量增加,过度表达适应性标记物 OX40、PD-1 和 CD73。类似的 Treg 表型也存在于荷瘤 P2X7 缺失小鼠的脾脏中,同时促炎细胞因子减少,TGF-β 增加。不同的是,在野生型小鼠中全身施用 P2X7 阻断剂 A740003 不会改变肿瘤浸润 CD8+ 和 Treg 淋巴细胞的数量,但会增加 CD4+ 效应细胞并降低其 CD39 和 CD73 的表达。 P2X7 阻断不影响脾脏免疫细胞组成或核酸外切酶表达,但增加循环 INF-γ。 P2X7 缺失小鼠中 CD73 的增强反映在 TME ATP 浓度的降低和免疫细胞的核苷酸分泌减少上。相反,由于癌细胞释放 ATP 以及 CD4+ 和树突状细胞的核酸外切酶表达减少,TME ATP 水平在 P2X7 拮抗作用下保持不变。这些数据表明 P2X7 受体由于其对免疫细胞浸润、核酸外切酶和 ATP 释放的综合作用而成为 TME 组成的关键决定因素。
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