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Stage-specific requirement of kinase PDK1 for NK cells development and activation.
Cell Death and Differentiation ( IF 13.7 ) Pub Date : 2019-01-08 , DOI: 10.1038/s41418-018-0263-8 Junming He 1, 2 , Yuande Wang 1, 2 , Tian Liu 1 , Guangao Liu 1 , Shasha Chen 2 , Qiaozhen Li 2 , Yuhe Quan 2 , Haoyan Yang 2 , Jin Feng 2 , Song Wang 3 , Meixiang Yang 1 , Zhongjun Dong 2
Cell Death and Differentiation ( IF 13.7 ) Pub Date : 2019-01-08 , DOI: 10.1038/s41418-018-0263-8 Junming He 1, 2 , Yuande Wang 1, 2 , Tian Liu 1 , Guangao Liu 1 , Shasha Chen 2 , Qiaozhen Li 2 , Yuhe Quan 2 , Haoyan Yang 2 , Jin Feng 2 , Song Wang 3 , Meixiang Yang 1 , Zhongjun Dong 2
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Phosphoinositide-dependent kinase-1 (PDK1) is an important enzyme for immune cell development by connecting PI3K to downstream mTOR signaling. It is needed to investigate how PDK1 spatiotemporally orchestrates NK cells development and whether this kinase is required for NK cells effector function. In this study, we used three genetic models to delete pdk1 at respective developmental stages, including hematopoietic stem cells (Vav1-Cre used), NK cell progenitor (NKp, CD122-Cre used) and terminal NK cells (Ncr1-Cre used). We found that CD122-Cre mediated deletion of pdk1 caused a severe loss of NK cells to an extent comparable to that of deletion by Vav1-Cre, and further revealed that PDK1 was necessary for NK cells master transcription factor E4BP4 expression at the NKp stage. Moreover, Ncr1-Cre-mediated inactivation of pdk1 delayed NK cells terminal differentiation. These PDK1-deficient NK cells secreted decreased amounts of the cytokine IFN-γ, likely due to impaired downstream mTOR activation. They also exhibited reduced degranulation in response to tumor cells. Mechanistically, PDK1 was critical for the formation of NK-target conjugates and lytic synapses. Therefore, we clarify the stage-specific roles of the metabolic regulator PDK1 in NK cells biology.
中文翻译：
激酶PDK1对NK细胞发育和激活的阶段特定要求。
磷酸肌醇依赖性激酶-1（PDK1）通过将PI3K连接至下游mTOR信号传导，成为免疫细胞发育的重要酶。需要研究PDK1如何在时空上协调NK细胞的发育，以及NK细胞效应子功能是否需要该激酶。在这项研究中，我们使用了三种遗传模型在各个发育阶段删除pdk1，包括造血干细胞（使用Vav1-Cre），NK细胞祖细胞（使用NKp，CD122-Cre）和末端NK细胞（使用Ncr1-Cre）。我们发现，CD122-Cre介导的pdk1缺失引起NK细胞的严重丧失，其程度与Vav1-Cre缺失的程度相当，并且进一步揭示了PDK1是NKp阶段NK细胞主转录因子E4BP4表达所必需的。而且，Ncr1-Cre介导的pdk1失活延迟了NK细胞的终末分化。这些PDK1缺陷的NK细胞分泌的细胞因子IFN-γ减少，这可能是由于下游mTOR激活受损所致。它们还显示出对肿瘤细胞反应的脱粒减少。从机理上讲，PDK1对于NK-靶缀合物和裂解突触的形成至关重要。因此，我们阐明了代谢调节剂PDK1在NK细胞生物学中的阶段特异性作用。
更新日期：2019-01-26
中文翻译：
激酶PDK1对NK细胞发育和激活的阶段特定要求。
磷酸肌醇依赖性激酶-1（PDK1）通过将PI3K连接至下游mTOR信号传导，成为免疫细胞发育的重要酶。需要研究PDK1如何在时空上协调NK细胞的发育，以及NK细胞效应子功能是否需要该激酶。在这项研究中，我们使用了三种遗传模型在各个发育阶段删除pdk1，包括造血干细胞（使用Vav1-Cre），NK细胞祖细胞（使用NKp，CD122-Cre）和末端NK细胞（使用Ncr1-Cre）。我们发现，CD122-Cre介导的pdk1缺失引起NK细胞的严重丧失，其程度与Vav1-Cre缺失的程度相当，并且进一步揭示了PDK1是NKp阶段NK细胞主转录因子E4BP4表达所必需的。而且，Ncr1-Cre介导的pdk1失活延迟了NK细胞的终末分化。这些PDK1缺陷的NK细胞分泌的细胞因子IFN-γ减少，这可能是由于下游mTOR激活受损所致。它们还显示出对肿瘤细胞反应的脱粒减少。从机理上讲，PDK1对于NK-靶缀合物和裂解突触的形成至关重要。因此，我们阐明了代谢调节剂PDK1在NK细胞生物学中的阶段特异性作用。
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