c-Myc 通过负调控 c-FLIP 和增强 FasL/Fas 介导的细胞凋亡途径促进缺血再灌注诱导的肾损伤中的肾小管细胞凋亡。,Acta Pharmacologica Sinica

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c-Myc 通过负调控 c-FLIP 和增强 FasL/Fas 介导的细胞凋亡途径促进缺血再灌注诱导的肾损伤中的肾小管细胞凋亡。
Acta Pharmacologica Sinica ( IF 6.9 ) Pub Date : 2018-12-28 , DOI: 10.1038/s41401-018-0201-9
Dan Xu ₁ , Bao Wang ₁ , Pan-Pan Chen ₁ , Yan-Zhe Wang ₂ , Nai-Jun Miao ₁ , Fan Yin ₁ , Qian Cheng ₁ , Zhuan-Li Zhou ₁ , Hong-Yan Xie ₁ , Li Zhou ₁ , Jun Liu ₁ , Xiao-Xia Wang ₂ , Hong Xue ₁ , Wei Zhang ₁ , Li-Min Lu ₁

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c-Myc 在细胞增殖、分化和细胞凋亡中起重要作用。FasL/Fas通路是细胞凋亡的关键调节因子。本研究旨在探讨 c-Myc 在缺血再灌注 (I/R) 诱导的肾损伤中对 FasL/Fas 通路的影响。大鼠反对双侧肾缺血60分钟，再灌注24或48小时。NRK-52E 细胞用缺氧复氧 (H/R) 或 FasL 处理。免疫组织化学用于鉴定 c-Myc 的分布。通过 TUNEL 染色评估细胞凋亡。Ad-c-Myc 和重组 pcDAN 3.0 分别用于过表达 c-Myc 和 c-FLIP。ChIP测定和荧光素酶测定用于检测c-Myc与c-FLIP启动子的结合。在I/R大鼠中，c-Myc明显升高，主要位于肾小管上皮细胞；同时，c-FLIP 减少，cleaved caspase-8、cleaved caspase-3 和 TUNEL 阳性染色细胞增加。用 c-Myc 抑制剂 10058-F4 治疗 I/R 大鼠显着减弱了 I/R 大鼠中 c-FLIP 的减少、cleaved caspase-8、cleaved caspase-3、TUNEL 阳性细胞、Scr 和 BUN 的增加。在 NRK-52E 细胞中，缺氧和复氧诱导 c-Myc 增加和 c-FLIP 减少。ChIP 和荧光素酶检测结果表明 c-Myc 与 c-FLIP 基因的启动子区域结合。c-Myc 的过表达显着降低了 c-FLIP。c-FLIP 的过表达抑制了由 FasL 诱导的切割 caspase-8 和 caspase-3 的增加。数据表明，在 I/R 大鼠肾脏中 c-Myc 增加并负调节 c-FLIP 的表达，然后在 I/R 应激中增强 FasL 诱导的细胞凋亡。裂解的 caspase-3 和 TUNEL 阳性染色细胞增加。用 c-Myc 抑制剂 10058-F4 治疗 I/R 大鼠显着减弱了 I/R 大鼠中 c-FLIP 的减少、cleaved caspase-8、cleaved caspase-3、TUNEL 阳性细胞、Scr 和 BUN 的增加。在 NRK-52E 细胞中，缺氧和复氧诱导 c-Myc 增加和 c-FLIP 减少。ChIP 和荧光素酶检测结果表明 c-Myc 与 c-FLIP 基因的启动子区域结合。c-Myc 的过表达显着降低了 c-FLIP。c-FLIP 的过表达抑制了由 FasL 诱导的切割 caspase-8 和 caspase-3 的增加。数据表明，在 I/R 大鼠肾脏中 c-Myc 增加并负调节 c-FLIP 的表达，然后在 I/R 应激中增强 FasL 诱导的细胞凋亡。裂解的 caspase-3 和 TUNEL 阳性染色细胞增加。用 c-Myc 抑制剂 10058-F4 治疗 I/R 大鼠显着减弱了 I/R 大鼠中 c-FLIP 的减少、cleaved caspase-8、cleaved caspase-3、TUNEL 阳性细胞、Scr 和 BUN 的增加。在 NRK-52E 细胞中，缺氧和复氧诱导 c-Myc 增加和 c-FLIP 减少。ChIP 和荧光素酶检测结果表明 c-Myc 与 c-FLIP 基因的启动子区域结合。c-Myc 的过表达显着降低了 c-FLIP。c-FLIP 的过表达抑制了由 FasL 诱导的切割 caspase-8 和 caspase-3 的增加。数据表明，在 I/R 大鼠肾脏中 c-Myc 增加并负调节 c-FLIP 的表达，然后在 I/R 应激中增强 FasL 诱导的细胞凋亡。用 c-Myc 抑制剂 10058-F4 治疗 I/R 大鼠显着减弱了 I/R 大鼠中 c-FLIP 的减少、cleaved caspase-8、cleaved caspase-3、TUNEL 阳性细胞、Scr 和 BUN 的增加。在 NRK-52E 细胞中，缺氧和复氧诱导 c-Myc 增加和 c-FLIP 减少。ChIP 和荧光素酶检测结果表明 c-Myc 与 c-FLIP 基因的启动子区域结合。c-Myc 的过表达显着降低了 c-FLIP。c-FLIP 的过表达抑制了由 FasL 诱导的切割 caspase-8 和 caspase-3 的增加。数据表明，在 I/R 大鼠肾脏中 c-Myc 增加并负调节 c-FLIP 的表达，然后在 I/R 应激中增强 FasL 诱导的细胞凋亡。用 c-Myc 抑制剂 10058-F4 治疗 I/R 大鼠显着减弱了 I/R 大鼠中 c-FLIP 的减少、cleaved caspase-8、cleaved caspase-3、TUNEL 阳性细胞、Scr 和 BUN 的增加。在 NRK-52E 细胞中，缺氧和复氧诱导 c-Myc 增加和 c-FLIP 减少。ChIP 和荧光素酶检测结果表明 c-Myc 与 c-FLIP 基因的启动子区域结合。c-Myc 的过表达显着降低了 c-FLIP。c-FLIP 的过表达抑制了由 FasL 诱导的切割 caspase-8 和 caspase-3 的增加。数据表明，在 I/R 大鼠肾脏中 c-Myc 增加并负调节 c-FLIP 的表达，然后在 I/R 应激中增强 FasL 诱导的细胞凋亡。I/R 大鼠中的 TUNEL 阳性细胞、Scr 和 BUN。在 NRK-52E 细胞中，缺氧和复氧诱导 c-Myc 增加和 c-FLIP 减少。ChIP 和荧光素酶检测结果表明 c-Myc 与 c-FLIP 基因的启动子区域结合。c-Myc 的过表达显着降低了 c-FLIP。c-FLIP 的过表达抑制了由 FasL 诱导的切割 caspase-8 和 caspase-3 的增加。数据表明，在 I/R 大鼠肾脏中 c-Myc 增加并负调节 c-FLIP 的表达，然后在 I/R 应激中增强 FasL 诱导的细胞凋亡。I/R 大鼠中的 TUNEL 阳性细胞、Scr 和 BUN。在 NRK-52E 细胞中，缺氧和复氧诱导 c-Myc 增加和 c-FLIP 减少。ChIP 和荧光素酶检测结果表明 c-Myc 与 c-FLIP 基因的启动子区域结合。c-Myc 的过表达显着降低了 c-FLIP。c-FLIP 的过表达抑制了由 FasL 诱导的切割 caspase-8 和 caspase-3 的增加。数据表明，在 I/R 大鼠肾脏中 c-Myc 增加并负调节 c-FLIP 的表达，然后在 I/R 应激中增强 FasL 诱导的细胞凋亡。c-FLIP 的过表达抑制了由 FasL 诱导的切割 caspase-8 和 caspase-3 的增加。数据表明，在 I/R 大鼠肾脏中 c-Myc 增加并负调节 c-FLIP 的表达，然后在 I/R 应激中增强 FasL 诱导的细胞凋亡。c-FLIP 的过表达抑制了由 FasL 诱导的切割 caspase-8 和 caspase-3 的增加。数据表明，在 I/R 大鼠肾脏中 c-Myc 增加并负调节 c-FLIP 的表达，然后在 I/R 应激中增强 FasL 诱导的细胞凋亡。

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c-Myc promotes tubular cell apoptosis in ischemia-reperfusion-induced renal injury by negatively regulating c-FLIP and enhancing FasL/Fas-mediated apoptosis pathway.

c-Myc plays an important role in cell proliferation, differentiation, and cell apoptosis. FasL/Fas pathway is a key regulator of cell apoptosis. This study was aimed to investigate the effects of c-Myc on the FasL/Fas pathway in ischemia-reperfusion (I/R)-induced renal injury. Rats were objected to bilateral renal ischemia for 60 min and reperfused for 24 or 48 h. NRK-52E cells were treated with hypoxia-reoxygenation (H/R) or FasL. Immunohistochemistry was used to identify the distribution of c-Myc. Cell apoptosis was assessed by TUNEL staining. Ad-c-Myc and recombinant pcDAN 3.0 were used to overexpress c-Myc and c-FLIP, respectively. ChIP assay and luciferase assay were used to detect the binding of c-Myc to c-FLIP promoter. In I/R rats, c-Myc was increased significantly and mainly located in renal tubular epithelial cells; meanwhile, c-FLIP was decreased, cleaved caspase-8, cleaved caspase-3 and TUNEL-positive staining cells were increased. Treatment of I/R rats with c-Myc inhibitor 10058-F4 significantly attenuated the decrease in c-FLIP, the increase in cleaved caspase-8, cleaved caspase-3, TUNEL-positive cells, Scr and BUN in I/R rats. In NRK-52E cells, hypoxia and reoxygen induced the increase in c-Myc and decrease in c-FLIP. ChIP and luciferase assay results indicated that c-Myc binds to the promoter region of c-FLIP gene. Overexpression of c-Myc markedly decreased c-FLIP. Overexpression of c-FLIP inhibited the increase in cleaved caspase-8 and caspase-3 induced by FasL. Data indicated that c-Myc is increased in kidneys of I/R rats and negatively regulates the expression of c-FLIP, then enhanced FasL-induced cell apoptosis in I/R stress.

更新日期：2019-05-16

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