Abstract A novel derivatization reagent, (S)-1-(1-methylpyridin-2-yl)-3-aminopiperidine (MPAPp), was designed and developed for the enantiomeric separation by conventional reversed-phase liquid chromatography (LC) and the sensitive electrospray ionization-tandem mass spectrometry (ESI-MS/MS) detection of chiral carboxylic acids. MPAPp reacted with the carboxylic acids at 60 °C within 5 min in the presence of a condensation agent to produce the positively-charged and diastereomeric derivatives. The MPAPp-derivatization enabled the satisfactory enantiomeric separation not only of the α- and β-chiral carboxylic acids [ketoprofen (KET), etodolac and 3-hydroxypalmitic acid], but also of the γ-chiral carboxylic acid [2-(γ-carboxyethyl)-6-hydroxy-2,7,8-trimethylchroman (γ-CEHC)] with the resolution (Rs) values of 1.35–1.82. The derivatization also worked for the enantiomeric separation of the e-chiral carboxylic acid [α-lipoic acid, separation factor (α) = 1.04]. The detection responses of the MPAPp-derivatives were 25–500-times greater than the intact carboxylic acids, therefore, the low femtomolar derivatives were fully detected. The trace detection of a γ-CEHC enantiomer (limit of detection, 1.9 fmol on column) in saliva was achieved by the MPAPp-derivatization followed by LC/ESI-MS/MS. The pharmacokinetic profiles of the KET enantiomers during/after the MOHRUS® patch application were also obtained from the saliva analysis using the MPAPp-derivatization based LC/ESI-MS/MS method, which was precise (intra- and inter-assay relative standard deviations,

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(S)-1-(1-methylpyridin-2-yl)-3-aminopiperidine 作为一种新型衍生化试剂，能够对手性羧酸进行对映体分离和增强的 ESI-MS/MS 检测

摘要 设计并开发了一种新型衍生化试剂 (S)-1-(1-甲基吡啶-2-基)-3-氨基哌啶 (MPAPp)，用于常规反相液相色谱 (LC) 和灵敏的对映体分离。手性羧酸的电喷雾电离串联质谱 (ESI-MS/MS) 检测。在缩合剂存在下，MPAPp 在 60°C 下与羧酸在 5 分钟内反应，生成带正电荷的非对映异构衍生物。MPAPp 衍生化不仅使 α- 和 β-手性羧酸 [酮洛芬 (KET)、依托度酸和 3-羟基棕榈酸]，而且 γ-手性羧酸 [2-(γ-羧乙基)-6-羟基-2,7,8-三甲基色满 (γ-CEHC)]，分辨率 (Rs) 值为 1.35–1.82。衍生化也适用于 e-手性羧酸 [α-硫辛酸，分离因子 (α) = 1.04] 的对映体分离。MPAPp 衍生物的检测响应比完整羧酸大 25-500 倍，因此，低飞摩尔衍生物被完全检测到。通过 MPAPp 衍生化和 LC/ESI-MS/MS 实现唾液中 γ-CEHC 对​​映异构体的痕量检测（检测限，柱上 1.9 fmol）。使用基于 MPAPp 衍生化的 LC/ESI-MS/MS 方法从唾液分析中也获得了在 MOHRUS® 贴剂应用期间/之后 KET 对映异构体的药代动力学特征，该方法是精确的（测定内和测定间相对标准偏差, MPAPp 衍生物的检测响应比完整羧酸大 25-500 倍，因此，低飞摩尔衍生物被完全检测到。通过 MPAPp 衍生化和 LC/ESI-MS/MS 实现唾液中 γ-CEHC 对​​映异构体的痕量检测（检测限，柱上 1.9 fmol）。使用基于 MPAPp 衍生化的 LC/ESI-MS/MS 方法从唾液分析中也获得了在 MOHRUS® 贴剂应用期间/之后 KET 对映异构体的药代动力学特征，该方法是精确的（测定内和测定间相对标准偏差, MPAPp 衍生物的检测响应比完整羧酸大 25-500 倍，因此，低飞摩尔衍生物被完全检测到。通过 MPAPp 衍生化和 LC/ESI-MS/MS 实现唾液中 γ-CEHC 对​​映异构体的痕量检测（检测限，柱上 1.9 fmol）。使用基于 MPAPp 衍生化的 LC/ESI-MS/MS 方法从唾液分析中也获得了在 MOHRUS® 贴剂应用期间/之后 KET 对映异构体的药代动力学特征，该方法是精确的（测定内和测定间相对标准偏差, 通过 MPAPp 衍生化和随后的 LC/ESI-MS/MS 实现唾液中柱上 9 fmol)。使用基于 MPAPp 衍生化的 LC/ESI-MS/MS 方法从唾液分析中也获得了在 MOHRUS® 贴剂应用期间/之后 KET 对映异构体的药代动力学特征，该方法是精确的（测定内和测定间相对标准偏差, 通过 MPAPp 衍生化和随后的 LC/ESI-MS/MS 实现唾液中柱上 9 fmol)。使用基于 MPAPp 衍生化的 LC/ESI-MS/MS 方法从唾液分析中也获得了在 MOHRUS® 贴剂应用期间/之后 KET 对映异构体的药代动力学特征，该方法是精确的（测定内和测定间相对标准偏差,