Oxaprozin：调节基质金属蛋白酶9活性的新希望。,Chemical Biology & Drug Design

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Oxaprozin：调节基质金属蛋白酶9活性的新希望。
Chemical Biology & Drug Design ( IF 3.2 ) Pub Date : 2019-01-11 , DOI: 10.1111/cbdd.13468
Andrea Ianni ₁ , Giuseppe Celenza ₁ , Nicola Franceschini ₁

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Oxaprozin（4,5-二苯基-2-恶唑丙酸）是一种非甾体类，镇痛和解热的丙酸衍生物，其在治疗炎症性疾病中的活性是众所周知的。这项研究的目的是研究oxaprozin调节基质金属蛋白酶9（MMP-9）活性的能力，基质金属蛋白酶9是一种锌依赖性内肽酶，参与与细胞外基质（ECM）重塑有关的广泛生理和病理事件。首先通过分子对接和LIGPLOT软件分析，在计算机上研究了氧杂丙嗪与MMP-9之间的相互作用。随后，在体外研究了氧杂丙嗪对MMP-9的潜在抑制活性以及配体-酶相互作用的可能机制。考虑到计算机分析的结果，MMP-9可以被认为是氧杂丙嗪的潜在靶标，它似乎能够通过恶唑环的氮原子和羧酸根部分螯合催化性锌离子。此外，一个苯环通过疏水相互作用与S1'抑制剂结合口袋相互作用。明胶酶谱法和酶抑制试验证实了氧杂普嗪作为MMP-9竞争性抑制剂的潜在作用。如果我们考虑MMP-9的病理作用，尤其是在炎症性疾病和癌症中明显表现出来，那么这些观察结果听起来特别有趣。这项工作可能代表着一个起点，以提高对氧杂普嗪及其结构类似物在调节MMP-9功能中作用的认识。它似乎能够通过恶唑环的氮原子和羧酸根部分螯合催化锌离子。此外，一个苯环通过疏水相互作用与S1'抑制剂结合口袋相互作用。明胶酶谱法和酶抑制试验证实了氧杂普嗪作为MMP-9竞争性抑制剂的潜在作用。如果我们考虑MMP-9的病理作用，尤其是在炎症性疾病和癌症中明显表现出来，那么这些观察结果听起来特别有趣。这项工作可能代表着一个起点，以提高对氧杂普嗪及其结构类似物在调节MMP-9功能中作用的认识。它似乎能够通过恶唑环的氮原子和羧酸根部分螯合催化锌离子。此外，一个苯环通过疏水相互作用与S1'抑制剂结合口袋相互作用。明胶酶谱法和酶抑制试验证实了氧杂普嗪作为MMP-9竞争性抑制剂的潜在作用。如果我们考虑MMP-9的病理作用，尤其是在炎症性疾病和癌症中明显表现出来，那么这些观察结果听起来特别有趣。这项工作可能代表着一个起点，以提高对氧杂普嗪及其结构类似物在调节MMP-9功能中作用的认识。明胶酶谱法和酶抑制试验证实了氧杂普嗪作为MMP-9竞争性抑制剂的潜在作用。如果我们考虑MMP-9的病理作用，尤其是在炎症性疾病和癌症中明显表现出来，那么这些观察结果听起来特别有趣。这项工作可能代表着一个起点，以提高对氧杂普嗪及其结构类似物在调节MMP-9功能中作用的认识。明胶酶谱法和酶抑制试验证实了氧杂普嗪作为MMP-9竞争性抑制剂的潜在作用。如果我们考虑MMP-9的病理作用，尤其是在炎症性疾病和癌症中明显表现出来，那么这些观察结果听起来特别有趣。这项工作可能代表着一个起点，以提高对氧杂普嗪及其结构类似物在调节MMP-9功能中作用的认识。

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Oxaprozin: A new hope in the modulation of matrix metalloproteinase 9 activity.

Oxaprozin (4,5-diphenyl-2-oxazolepropionic acid) is a non-steroidal, analgesic and antipyretic propionic acid derivative, whose activity in treating inflammatory disorders is well known. The aim of this study was to investigate the ability of oxaprozin to modulate the activity of matrix metalloproteinase 9 (MMP-9), a zinc-dependent endopeptidase involved in a wide range of physiological and pathological events associated with extracellular matrix (ECM) remodelling. The interaction between oxaprozin and MMP-9 was firstly investigated in silico by molecular docking and analysis with LIGPLOT software. Subsequently, the potential inhibitory activity of oxaprozin against MMP-9 and the possible mechanism of the ligand-enzyme interaction were investigated in vitro. Taking into account the in silico findings, MMP-9 can be considered a potential target of oxaprozin, which seems to be able to chelate the catalytic zinc ion through the nitrogen of the oxazole ring and the carboxylate moiety. Moreover, one of the phenyl rings interact with the S1' inhibitor-binding pocket through hydrophobic interaction. Gelatin zymography and enzymatic inhibition assay confirmed the potential role of oxaprozin as a competitive inhibitor of MMP-9. These observations sound particularly interesting if we consider the pathological role of MMP-9, especially evident in inflammatory conditions and cancer. This work may represent a starting point to improve the understanding of the role of oxaprozin, as well as its structural analogues, in modulating the MMP-9 function.

更新日期：2019-01-11

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