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Serine synthesis through PHGDH coordinates nucleotide levels by maintaining central carbon metabolism.
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2018-12-21 , DOI: 10.1038/s41467-018-07868-6 Michael A Reid 1 , Annamarie E Allen 1 , Shiyu Liu 1 , Maria V Liberti 1 , Pei Liu 2 , Xiaojing Liu 1 , Ziwei Dai 1 , Xia Gao 1 , Qian Wang 2 , Ying Liu 2 , Luhua Lai 2 , Jason W Locasale 1
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2018-12-21 , DOI: 10.1038/s41467-018-07868-6 Michael A Reid 1 , Annamarie E Allen 1 , Shiyu Liu 1 , Maria V Liberti 1 , Pei Liu 2 , Xiaojing Liu 1 , Ziwei Dai 1 , Xia Gao 1 , Qian Wang 2 , Ying Liu 2 , Luhua Lai 2 , Jason W Locasale 1
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Phosphoglycerate dehydrogenase (PHGDH) catalyzes the committed step in de novo serine biosynthesis. Paradoxically, PHGDH and serine synthesis are required in the presence of abundant environmental serine even when serine uptake exceeds the requirements for nucleotide synthesis. Here, we establish a mechanism for how PHGDH maintains nucleotide metabolism. We show that inhibition of PHGDH induces alterations in nucleotide metabolism independent of serine utilization. These changes are not attributable to defects in serine-derived nucleotide synthesis and redox maintenance, another key aspect of serine metabolism, but result from disruption of mass balance within central carbon metabolism. Mechanistically, this leads to simultaneous alterations in both the pentose phosphate pathway and the tri-carboxylic acid cycle, as we demonstrate based on a quantitative model. These findings define a mechanism whereby disruption of one metabolic pathway induces toxicity by simultaneously affecting the activity of multiple related pathways.
中文翻译：
通过PHGDH进行的丝氨酸合成可通过维持中心碳代谢来协调核苷酸水平。
磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）催化从头进行丝氨酸生物合成的重要步骤。矛盾的是，即使丝氨酸摄取超过核苷酸合成的要求，在丰富的环境丝氨酸存在下也需要PHGDH和丝氨酸合成。在这里，我们建立了PHGDH如何维持核苷酸代谢的机制。我们表明，对PHGDH的抑制诱导核苷酸代谢中的独立于丝氨酸利用的变化。这些变化不是归因于丝氨酸代谢另一关键方面的丝氨酸衍生核苷酸合成和氧化还原维持缺陷，而是由于中央碳代谢中质量平衡的破坏所致。从机理上讲，这会导致磷酸戊糖途径和三羧酸循环同时发生变化，正如我们基于定量模型所展示的那样。这些发现确定了一种机制，其中一个代谢途径的破坏通过同时影响多个相关途径的活性而诱导了毒性。
更新日期：2018-12-21
中文翻译：
通过PHGDH进行的丝氨酸合成可通过维持中心碳代谢来协调核苷酸水平。
磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）催化从头进行丝氨酸生物合成的重要步骤。矛盾的是，即使丝氨酸摄取超过核苷酸合成的要求，在丰富的环境丝氨酸存在下也需要PHGDH和丝氨酸合成。在这里，我们建立了PHGDH如何维持核苷酸代谢的机制。我们表明，对PHGDH的抑制诱导核苷酸代谢中的独立于丝氨酸利用的变化。这些变化不是归因于丝氨酸代谢另一关键方面的丝氨酸衍生核苷酸合成和氧化还原维持缺陷，而是由于中央碳代谢中质量平衡的破坏所致。从机理上讲，这会导致磷酸戊糖途径和三羧酸循环同时发生变化，正如我们基于定量模型所展示的那样。这些发现确定了一种机制，其中一个代谢途径的破坏通过同时影响多个相关途径的活性而诱导了毒性。
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