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发现MD-224是针对Chimera鼠双分2降解剂的一流，高效且有效的蛋白水解酶，能够实现完全持久的肿瘤消退。
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2018-12-10 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00909 Yangbing Li , Jiuling Yang , Angelo Aguilar , Donna McEachern , Sally Przybranowski , Liu Liu , Chao-Yie Yang , Mi Wang , Xin Han , Shaomeng Wang
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2018-12-10 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00909 Yangbing Li , Jiuling Yang , Angelo Aguilar , Donna McEachern , Sally Przybranowski , Liu Liu , Chao-Yie Yang , Mi Wang , Xin Han , Shaomeng Wang
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人鼠双分钟2（MDM2）蛋白是肿瘤抑制因子p53的主要内源性细胞抑制剂，已被人们视为有吸引力的癌症治疗靶标。几种有效的，非肽，小分子的MDM2抑制剂目前正在临床开发中。在本文中，我们报告了基于蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）概念的小分子MDM2降解剂的设计，合成和评估。最有前途的化合物（MD-224）在人白血病细胞中有效诱导MDM2在<1 nM的浓度下快速降解。它在抑制RS4; 11细胞生长方面达到1.5 nM的IC50值，并且在一组白血病细胞系中也达到了低纳摩尔IC50值。在耐受性良好的剂量方案下，MD-224在小鼠的RS4; 11异种移植肿瘤模型中实现了体内完整而持久的肿瘤消退。
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更新日期：2018-12-10
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