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Differences in the Conformational Energy Landscape of CDK1 and CDK2 Suggest a Mechanism for Achieving Selective CDK Inhibition
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2018-11-21 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2018.10.015 Daniel J Wood 1 , Svitlana Korolchuk 1 , Natalie J Tatum 1 , Lan-Zhen Wang 1 , Jane A Endicott 1 , Martin E M Noble 1 , Mathew P Martin 1
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2018-11-21 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2018.10.015 Daniel J Wood 1 , Svitlana Korolchuk 1 , Natalie J Tatum 1 , Lan-Zhen Wang 1 , Jane A Endicott 1 , Martin E M Noble 1 , Mathew P Martin 1
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Dysregulation of the cell cycle characterizes many cancer subtypes, providing a rationale for developing cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors. Potent CDK2 inhibitors might target certain cancers in whichCCNE1is amplified. However, current CDK2 inhibitors also inhibit CDK1, generating a toxicity liability. We have used biophysical measurements and X-ray crystallography to investigate the ATP-competitive inhibitor binding properties of cyclin-free and cyclin-bound CDK1 and CDK2. We show that these kinases can readily be distinguished by such inhibitors when cyclin-free, but not when cyclin-bound. The basis for this discrimination is unclear from either inspection or molecular dynamics simulation of ligand-bound CDKs, but is reflected in the contacts made between the kinase N- and C-lobes. We conclude that there is a subtle but profound difference between the conformational energy landscapes of cyclin-free CDK1 and CDK2. The unusual properties of CDK1 might be exploited to differentiate CDK1 from other CDKs in future cancer therapeutic design.
中文翻译：
CDK1 和 CDK2 构象能量景观的差异提示了实现选择性 CDK 抑制的机制
细胞周期失调是许多癌症亚型的特征，这为开发细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂提供了理论基础。有效的 CDK2 抑制剂可能针对 CCNE1 扩增的某些癌症。然而，目前的 CDK2 抑制剂也会抑制 CDK1，从而产生毒性倾向。我们使用生物物理测量和 X 射线晶体学来研究无细胞周期蛋白和细胞周期蛋白结合的 CDK1 和 CDK2 的 ATP 竞争性抑制剂结合特性。我们表明，当没有细胞周期蛋白时，这些激酶可以很容易地被此类抑制剂区分，但当细胞周期蛋白结合时，则不能。从配体结合 CDK 的检查或分子动力学模拟中尚不清楚这种区分的基础，但反映在激酶 N 叶和 C 叶之间的接触中。我们得出的结论是，无细胞周期蛋白的 CDK1 和 CDK2 的构象能量景观之间存在微妙但深刻的差异。在未来的癌症治疗设计中，可能会利用 CDK1 的不寻常特性将 CDK1 与其他 CDK 区分开来。
更新日期：2019-02-07
中文翻译：
CDK1 和 CDK2 构象能量景观的差异提示了实现选择性 CDK 抑制的机制
细胞周期失调是许多癌症亚型的特征，这为开发细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂提供了理论基础。有效的 CDK2 抑制剂可能针对 CCNE1 扩增的某些癌症。然而，目前的 CDK2 抑制剂也会抑制 CDK1，从而产生毒性倾向。我们使用生物物理测量和 X 射线晶体学来研究无细胞周期蛋白和细胞周期蛋白结合的 CDK1 和 CDK2 的 ATP 竞争性抑制剂结合特性。我们表明，当没有细胞周期蛋白时，这些激酶可以很容易地被此类抑制剂区分，但当细胞周期蛋白结合时，则不能。从配体结合 CDK 的检查或分子动力学模拟中尚不清楚这种区分的基础，但反映在激酶 N 叶和 C 叶之间的接触中。我们得出的结论是，无细胞周期蛋白的 CDK1 和 CDK2 的构象能量景观之间存在微妙但深刻的差异。在未来的癌症治疗设计中，可能会利用 CDK1 的不寻常特性将 CDK1 与其他 CDK 区分开来。
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