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Mettl3-mediated m6A RNA methylation regulates the fate of bone marrow mesenchymal stem cells and osteoporosis.
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2018-11-14 , DOI: 10.1038/s41467-018-06898-4 Yunshu Wu 1 , Liang Xie 1 , Mengyuan Wang 1 , Qiuchan Xiong 1 , Yuchen Guo 1 , Yu Liang 2 , Jing Li 1 , Rui Sheng 1 , Peng Deng 1 , Yuan Wang 1 , Rixin Zheng 1 , Yizhou Jiang 3 , Ling Ye 1 , Qianming Chen 1 , Xuedong Zhou 1 , Shuibin Lin 2 , Quan Yuan 1
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2018-11-14 , DOI: 10.1038/s41467-018-06898-4 Yunshu Wu 1 , Liang Xie 1 , Mengyuan Wang 1 , Qiuchan Xiong 1 , Yuchen Guo 1 , Yu Liang 2 , Jing Li 1 , Rui Sheng 1 , Peng Deng 1 , Yuan Wang 1 , Rixin Zheng 1 , Yizhou Jiang 3 , Ling Ye 1 , Qianming Chen 1 , Xuedong Zhou 1 , Shuibin Lin 2 , Quan Yuan 1
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N6-methyladenosine (m6A) is the most abundant epigenetic modification in eukaryotic mRNAs and is essential for multiple RNA processing events during mammalian development and disease control. Here we show that conditional knockout of the m6A methyltransferase Mettl3 in bone marrow mesenchymal stem cells (MSCs) induces pathological features of osteoporosis in mice. Mettl3 loss-of-function results in impaired bone formation, incompetent osteogenic differentiation potential and increased marrow adiposity. Moreover, Mettl3 overexpression in MSCs protects the mice from estrogen deficiency-induced osteoporosis. Mechanistically, we identify PTH (parathyroid hormone)/Pth1r (parathyroid hormone receptor-1) signaling axis as an important downstream pathway for m6A regulation in MSCs. Knockout of Mettl3 reduces the translation efficiency of MSCs lineage allocator Pth1r, and disrupts the PTH-induced osteogenic and adipogenic responses in vivo. Our results demonstrate the pathological outcomes of m6A mis-regulation in MSCs and unveil novel epitranscriptomic mechanism in skeletal health and diseases.
中文翻译：
Mettl3 介导的 m6A RNA 甲基化调节骨髓间充质干细胞和骨质疏松症的命运。
N 6 -甲基腺苷 (m 6 A) 是真核 mRNA 中最丰富的表观遗传修饰，对于哺乳动物发育和疾病控制期间的多个 RNA 加工事件至关重要。在这里，我们展示了骨髓间充质干细胞 (MSC) 中m 6 A 甲基转移酶 Mettl3 的条件性敲除诱导小鼠骨质疏松症的病理特征。Mettl3 的功能丧失导致骨形成受损、成骨分化潜能无能和骨髓肥胖增加。此外，MSCs 中的 Mettl3 过表达保护小鼠免受雌激素缺乏引起的骨质疏松症。从机制上讲，我们将 PTH（甲状旁腺激素）/Pth1r（甲状旁腺激素受体-1）信号轴确定为 m6 MSC 中的规定。Mettl3 的敲除降低了 MSCs 谱系分配器 Pth1r 的翻译效率，并破坏了 PTH 诱导的体内成骨和成脂反应。我们的结果证明了MSCs中 m 6 A 错误调节的病理结果，并揭示了骨骼健康和疾病中新的表观转录组学机制。
更新日期：2018-11-14
中文翻译：
Mettl3 介导的 m6A RNA 甲基化调节骨髓间充质干细胞和骨质疏松症的命运。
N 6 -甲基腺苷 (m 6 A) 是真核 mRNA 中最丰富的表观遗传修饰，对于哺乳动物发育和疾病控制期间的多个 RNA 加工事件至关重要。在这里，我们展示了骨髓间充质干细胞 (MSC) 中m 6 A 甲基转移酶 Mettl3 的条件性敲除诱导小鼠骨质疏松症的病理特征。Mettl3 的功能丧失导致骨形成受损、成骨分化潜能无能和骨髓肥胖增加。此外，MSCs 中的 Mettl3 过表达保护小鼠免受雌激素缺乏引起的骨质疏松症。从机制上讲，我们将 PTH（甲状旁腺激素）/Pth1r（甲状旁腺激素受体-1）信号轴确定为 m6 MSC 中的规定。Mettl3 的敲除降低了 MSCs 谱系分配器 Pth1r 的翻译效率，并破坏了 PTH 诱导的体内成骨和成脂反应。我们的结果证明了MSCs中 m 6 A 错误调节的病理结果，并揭示了骨骼健康和疾病中新的表观转录组学机制。
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