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TBK1 and IKKε prevent TNF-induced cell death by RIPK1 phosphorylation.
Nature Cell Biology ( IF 17.3 ) Pub Date : 2018-Dec-01 , DOI: 10.1038/s41556-018-0229-6 Elodie Lafont 1 , Peter Draber 1, 2 , Eva Rieser 1 , Matthias Reichert 1 , Sebastian Kupka 1 , Diego de Miguel 1 , Helena Draberova 1, 2 , Anne von Mässenhausen 3 , Amandeep Bhamra 4 , Stephen Henderson 5 , Katarzyna Wojdyla 4 , Avigayil Chalk 2 , Silvia Surinova 2, 4 , Andreas Linkermann 3 , Henning Walczak 1
Nature Cell Biology ( IF 17.3 ) Pub Date : 2018-Dec-01 , DOI: 10.1038/s41556-018-0229-6 Elodie Lafont 1 , Peter Draber 1, 2 , Eva Rieser 1 , Matthias Reichert 1 , Sebastian Kupka 1 , Diego de Miguel 1 , Helena Draberova 1, 2 , Anne von Mässenhausen 3 , Amandeep Bhamra 4 , Stephen Henderson 5 , Katarzyna Wojdyla 4 , Avigayil Chalk 2 , Silvia Surinova 2, 4 , Andreas Linkermann 3 , Henning Walczak 1
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The linear-ubiquitin chain assembly complex (LUBAC) modulates signalling via various immune receptors. In tumour necrosis factor (TNF) signalling, linear (also known as M1) ubiquitin enables full gene activation and prevents cell death. However, the mechanisms underlying cell death prevention remain ill-defined. Here, we show that LUBAC activity enables TBK1 and IKKε recruitment to and activation at the TNF receptor 1 signalling complex (TNFR1-SC). While exerting only limited effects on TNF-induced gene activation, TBK1 and IKKε are essential to prevent TNF-induced cell death. Mechanistically, TBK1 and IKKε phosphorylate the kinase RIPK1 in the TNFR1-SC, thereby preventing RIPK1-dependent cell death. This activity is essential in vivo, as it prevents TNF-induced lethal shock. Strikingly, NEMO (also known as IKKγ), which mostly, but not exclusively, binds the TNFR1-SC via M1 ubiquitin, mediates the recruitment of the adaptors TANK and NAP1 (also known as AZI2). TANK is constitutively associated with both TBK1 and IKKε, while NAP1 is associated with TBK1. We discovered a previously unrecognized cell death checkpoint that is mediated by TBK1 and IKKε, and uncovered an essential survival function for NEMO, whereby it enables the recruitment and activation of these non-canonical IKKs to prevent TNF-induced cell death.
中文翻译：
TBK1 和 IKKε 通过 RIPK1 磷酸化防止 TNF 诱导的细胞死亡。
线性泛素链组装复合物 (LUBAC) 通过各种免疫受体调节信号传导。在肿瘤坏死因子 (TNF) 信号传导中，线性（也称为 M1）泛素能够实现基因的完全激活并防止细胞死亡。然而，预防细胞死亡的机制仍然不明确。在这里，我们发现 LUBAC 活性能够使 TBK1 和 IKKε 募集并激活 TNF 受体 1 信号复合物 (TNFR1-SC)。虽然 TBK1 和 IKKε 对 TNF 诱导的基因激活作用有限，但它对于防止 TNF 诱导的细胞死亡至关重要。从机制上讲，TBK1 和 IKKε 磷酸化 TNFR1-SC 中的激酶 RIPK1，从而防止 RIPK1 依赖性细胞死亡。这种活性在体内至关重要，因为它可以防止 TNF 诱导的致死性休克。引人注目的是，NEMO（也称为 IKKγ）主要（但不完全）通过 M1 泛素结合 TNFR1-SC，介导接头 TANK 和 NAP1（也称为 AZI2）的募集。 TANK 与 TBK1 和 IKKε 均构成相关，而 NAP1 与 TBK1 相关。我们发现了一个以前未被识别的由 TBK1 和 IKKε 介导的细胞死亡检查点，并发现了 NEMO 的基本生存功能，从而能够招募和激活这些非典型 IKK，以防止 TNF 诱导的细胞死亡。
更新日期：2019-01-25
中文翻译：
TBK1 和 IKKε 通过 RIPK1 磷酸化防止 TNF 诱导的细胞死亡。
线性泛素链组装复合物 (LUBAC) 通过各种免疫受体调节信号传导。在肿瘤坏死因子 (TNF) 信号传导中，线性（也称为 M1）泛素能够实现基因的完全激活并防止细胞死亡。然而，预防细胞死亡的机制仍然不明确。在这里，我们发现 LUBAC 活性能够使 TBK1 和 IKKε 募集并激活 TNF 受体 1 信号复合物 (TNFR1-SC)。虽然 TBK1 和 IKKε 对 TNF 诱导的基因激活作用有限，但它对于防止 TNF 诱导的细胞死亡至关重要。从机制上讲，TBK1 和 IKKε 磷酸化 TNFR1-SC 中的激酶 RIPK1，从而防止 RIPK1 依赖性细胞死亡。这种活性在体内至关重要，因为它可以防止 TNF 诱导的致死性休克。引人注目的是，NEMO（也称为 IKKγ）主要（但不完全）通过 M1 泛素结合 TNFR1-SC，介导接头 TANK 和 NAP1（也称为 AZI2）的募集。 TANK 与 TBK1 和 IKKε 均构成相关，而 NAP1 与 TBK1 相关。我们发现了一个以前未被识别的由 TBK1 和 IKKε 介导的细胞死亡检查点，并发现了 NEMO 的基本生存功能，从而能够招募和激活这些非典型 IKK，以防止 TNF 诱导的细胞死亡。
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