存活运动神经元2（SMN2）的小分子剪接调节剂用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的发现。,Journal of Medicinal Chemistry

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存活运动神经元2（SMN2）的小分子剪接调节剂用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的发现。
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2018-11-08 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01291
Atwood K. Cheung ₁ , Brian Hurley ₁ , Ryan Kerrigan ₁ , Lei Shu ₁ , Donovan N. Chin ₁ , Yiping Shen ₁ , Gary O’Brien ₁ , Moo Je Sung ₁ , Ying Hou ₁ , Jake Axford ₁ , Emma Cody ₁ , Robert Sun ₁ , Aleem Fazal ₁ , Cary Fridrich ₁ , Carina C. Sanchez ₁ , Ronald C. Tomlinson ₁ , Monish Jain ₁ , Lin Deng ₁ , Keith Hoffmaster ₁ , Cheng Song ₁ , Mailin Van Hoosear ₁ , Youngah Shin ₁ , Rebecca Servais ₁ , Christopher Towler ₂ , Marc Hild ₁ , Daniel Curtis ₁ , William F. Dietrich ₁ , Lawrence G. Hamann ₁ , Karin Briner ₁ , Karen S. Chen ₃ , Dione Kobayashi ₃ , Rajeev Sivasankaran ₁ , Natalie A. Dales ₁

Affiliation

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种罕见的神经肌肉疾病，是婴儿和幼儿死亡的主要遗传原因。SMA是由生存运动神经元1（SMN1）基因的缺失或功能缺失引起的。在人类中，存在第二个紧密相关的基因SMN2。但是，它编码的是不太稳定的SMN蛋白。近年来，通过调节SMN2 pre-mRNA剪接，在SMA的疾病改良治疗方面已取得重大进展。在这里，我们描述了LMI070 / branaplam的发现，LMI070 / branaplam是一种稳定剪接体与SMN2 pre-mRNA之间相互作用的小分子。Branaplam（1）来源于高通量表型筛选命中的哒嗪2，并通过多参数潜在客户优化进行了改进。在严重的小鼠SMA模型中，branaplam治疗可增加全长SMN RNA和蛋白质水平，并延长生存期。目前，branaplam正在进行SMA的临床研究。

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更新日期：2018-11-08

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