非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种非常常见的肝脏疾病，其发病率在全球范围内显着增加。肝脏 X 受体 α (LXRα) 是一种控制脂质稳态的多功能核受体。抑制 LXRα 反式激活可能有利于 NAFLD 和高脂血症的治疗。熊果酸（UA）是一种植物三萜类化合物，具有多种有益作用；然而，其对 LXRα 的作用机制仍不清楚。我们评估了 UA 对 T0901317 (T090) 诱导的 LXRα 激活和脂肪变性的影响。在 T090 诱导的小鼠模型中，UA 显着降低 LXR 反应元件和甾醇调节元件结合蛋白-1c ( SREBP-1c ) 基因启动子活性、LXRα 靶基因的 mRNA、蛋白表达以及肝细胞脂质含量。分子对接研究表明，UA 与 T090 在 LXRα 配体结合域竞争性结合。 UA 刺激肝细胞中的 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 磷酸化，并增加辅助抑制子、小异二聚体伴侣相互作用亮氨酸拉链蛋白 (SMILE)，但减少共激活子、类固醇受体共激活子 1 (SRC-1) 向SREBP-1c启动子的募集地区。相比之下，UA 诱导 SRC-1 结合，但减少 SMILE 结合，从而逆转肠道细胞中胆固醇转运相关基因启动子，从而增加肠道细胞的脂质排泄。此外，UA 可减少丙戊酸诱导的 LXRα 介导和利福平诱导的孕烷 X 受体介导的脂肪生成，为药物诱导的肝脂肪变性提供潜在的治疗方法。因此，UA表现出肝脏特异性，并且可以被选择性抑制，同时LXRα的RCT刺激被保留和增强。 这是治疗 NAFLD 的一种新的治疗选择，可能有助于开发 LXR 激动剂来预防动脉粥样硬化。



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