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阿霉素硫醇偶联物和阿霉素-SS-环肽的合成和抗增殖活性
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2018-10-23 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.10.042
Shaban Darwish 1 , Neda Sadeghiani 2 , Shirley Fong 2 , Saghar Mozaffari 2 , Parinaz Hamidi 2 , Thimanthi Withana 3 , Sun Yang 3 , Rakesh Kumar Tiwari 2 , Keykavous Parang 2
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药物外排引起的心肌毒性和耐药性是基于多柔比星 (Dox) 的化疗的主要局限性。Dox 结构修饰可用于开发具有改进生物学特性的缀合物,例如抗增殖活性和更高的细胞保留。因此,Dox 硫醇缀合物、Dox 硫醇 (Dox-SH)、硫醇反应性 Dox-SS-吡啶(SS = 二硫化物)和 Dox-SS-细胞穿透环肽 Dox-SS-[C(WR) 4 K],被合成。Dox 与 Traut 试剂反应生成 Dox-SH。通过与二硫代二吡啶反应活化硫醇基团,得到相应的Dox-SS-吡啶(Dox-SS-Pyr)。含有半胱氨酸残基的环状细胞穿透肽 [C(WR) 4K] 是使用 Fmoc 固相策略制备的。Dox-SS-Py 与 [C(WR) 4 K]中半胱氨酸的游离巯基反应,生成 Dox-SS-[C(WR) 4 K] 作为 Dox 环肽缀合物。在人胚胎肾 (HEK-293)、人卵巢癌 (SKOV-3)、人纤维肉瘤 (HT-1080) 和人白血病 (CCRF-CEM) 细胞中检查了这些化合物的细胞毒性。与 Dox 相比,在 HEK-293、HT-1080 和 CCRF-CEM 细胞中培养 24 小时和 72 小时后,发现 Dox-SH 和 Dox-SS-吡啶具有显着更高或相当的细胞毒性,大概是因为更高的活性和保留这些细胞中的化合物。此外,Dox-SS-[C(WR) 4K] 在培养 72 小时后与 Dox 相比,在 HEK-293、HT-1080 和 SKOV-3 细胞中显示出显着更高的细胞毒活性。Dox-SS-Pyr在 HT-1080 和 HEK-293 细胞中表现出比 Dox-SS-[C(WR) 4 K]更高的细胞吸收,如流式细胞术所示。荧光显微镜显示 Dox-SS-Pyr、Dox-SH 和 Dox-SS-[C(WR) 4 K] 位于细胞核中,如四种细胞系所示,HT-1080、SKOV-3、MDA-MB- 468 和 MCF-7。值得注意的是,与相同浓度的 Dox 相比,Dox-SS-[C(WR) 4 K] 在小鼠成肌细胞中的毒性明显较低。进一步的机理研究表明,暴露于 Dox-SS-[C(WR) 4 的成肌细胞中细胞内活性氧 (ROS) 的水平当与 FeCl 2共同处理时,与 Dox 相比,K] 降低。这些数据表明 Dox-SH、Dox-SS-Pyr 和 Dox-SS-[C(WR) 4 K] 有可能作为 Dox 替代品和抗癌剂进行进一步研究。





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更新日期:2018-10-23
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