Poly-ADP-ribose polymerases (PARPs1-16) play pivotal roles in diverse cellular processes. PARPs that catalyze poly-ADP-ribosylation (PARylation) are the best characterized PARP family members because of the availability of potent and selective inhibitors for these PARPs. There has been comparatively little success in developing selective small-molecule inhibitors of PARPs that catalyze mono-ADP-ribosylation (MARylation), limiting our understanding of the cellular role of MARylation. Here we describe the structure-guided design of inhibitors of PARPs that catalyze MARylation. The most selective analog, ITK7, potently inhibits the MARylation activity of PARP11, a nuclear envelope-localized PARP. ITK7 is greater than 200-fold selective over other PARP family members. Using live-cell imaging, we show that ITK7 causes PARP11 to dissociate from the nuclear envelope. These results suggest that the cellular localization of PARP11 is regulated by its catalytic activity.

中文翻译：

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一种有效的选择性 PARP11 抑制剂表明细胞定位与催化活性之间存在耦合


Poly-ADP-核糖聚合酶 （PARPs1-16） 在多种细胞过程中起着关键作用。催化多聚 ADP 核糖基化 （PARylation） 的 PARP 是特征最明显的 PARP 家族成员，因为这些 PARP 具有有效的选择性抑制剂。在开发催化单 ADP 核糖基化 （MARylation） 的 PARP 选择性小分子抑制剂方面，成功相对较少，这限制了我们对 MARylation 细胞作用的理解。在这里，我们描述了催化 MARylation 的 PARP 抑制剂的结构引导设计。最具选择性的类似物 ITK7 有效抑制 PARP11 的 MARylation 活性，PARP11 是一种核膜定位的 PARP。ITK7 的选择性是其他 PARP 家族成员的 200 倍以上。使用活细胞成像，我们发现 ITK7 导致 PARP11 从核膜中解离。这些结果表明，PARP11 的细胞定位受其催化活性的调节。