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SWI / SNF催化亚基的开关驱动ARID1A突变细胞对EZH2抑制剂的抗性。
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2018-10-08 , DOI: 10.1038/s41467-018-06656-6
Shuai Wu 1 , Nail Fatkhutdinov 1, 2 , Takeshi Fukumoto 1 , Benjamin G Bitler 1 , Pyoung Hwa Park 1 , Andrew V Kossenkov 3 , Marco Trizzino 1 , Hsin-Yao Tang 4 , Lin Zhang 5 , Alessandro Gardini 1 , David W Speicher 3, 6 , Rugang Zhang 1
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2018-10-08 , DOI: 10.1038/s41467-018-06656-6
Shuai Wu 1 , Nail Fatkhutdinov 1, 2 , Takeshi Fukumoto 1 , Benjamin G Bitler 1 , Pyoung Hwa Park 1 , Andrew V Kossenkov 3 , Marco Trizzino 1 , Hsin-Yao Tang 4 , Lin Zhang 5 , Alessandro Gardini 1 , David W Speicher 3, 6 , Rugang Zhang 1
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SWI / SNF复合物的亚基（如ARID1A）的失活在合成上具有致命性，并抑制EZH2活性。但是，在具有灭活的SWI / SNF突变的癌症中，从头对EZH2抑制剂产生抗药性的机制尚不清楚。在这里，我们表明SWI / SNF催化亚基从SMARCA4到SMARCA2的转换驱动了ARID1A突变细胞中对EZH2抑制剂的抗性。SMARCA4丢失会上调EZH2抑制剂耐药细胞中的抗凋亡基因。耐EZH2抑制剂的ARID1A突变细胞对BCL2抑制剂（例如ABT263）高度敏感。ABT263足以克服对EZH2抑制剂的耐药性。此外，在ARID1A灭活的卵巢肿瘤小鼠模型中，ABT263与EZH2抑制剂在体内具有协同作用。一起，这些数据表明，SWI / SNF催化亚基从SMARCA4转变为SMARCA2是获得的对EZH2抑制剂的抗性的基础。他们认为，单独的BCL2抑制或与EZH2抑制的组合代表了ARID1A突变的癌症迫切需要的治疗策略。
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更新日期：2018-10-08
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