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GNE-371，是人类转录起始因子TFIID亚基1和转录起始因子TFIID亚基1样的第二个溴结构域的有力和选择性化学探针
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2018-10-05 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01225 Shumei Wang 1 , Vickie Tsui 1 , Terry D. Crawford 1 , James E. Audia 2 , Daniel J. Burdick 1 , Maureen H. Beresini 1 , Alexandre Côté , Richard Cummings 2 , Martin Duplessis 2 , E. Megan Flynn 1 , Michael C. Hewitt 2 , Hon-Ren Huang 2 , Hariharan Jayaram 2 , Ying Jiang 3 , Shivangi Joshi 2 , Jeremy Murray 1 , Christopher G. Nasveschuk 2 , Eneida Pardo 2 , Florence Poy 2 , F. Anthony Romero 1 , Yong Tang 2 , Alexander M. Taylor 2 , Jian Wang 3 , Zhaowu Xu 3 , Laura E. Zawadzke 2 , Xiaoyu Zhu 3 , Brian K. Albrecht 2 , Steven R. Magnuson 1 , Steve Bellon 2 , Andrea G. Cochran 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2018-10-05 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01225 Shumei Wang 1 , Vickie Tsui 1 , Terry D. Crawford 1 , James E. Audia 2 , Daniel J. Burdick 1 , Maureen H. Beresini 1 , Alexandre Côté , Richard Cummings 2 , Martin Duplessis 2 , E. Megan Flynn 1 , Michael C. Hewitt 2 , Hon-Ren Huang 2 , Hariharan Jayaram 2 , Ying Jiang 3 , Shivangi Joshi 2 , Jeremy Murray 1 , Christopher G. Nasveschuk 2 , Eneida Pardo 2 , Florence Poy 2 , F. Anthony Romero 1 , Yong Tang 2 , Alexander M. Taylor 2 , Jian Wang 3 , Zhaowu Xu 3 , Laura E. Zawadzke 2 , Xiaoyu Zhu 3 , Brian K. Albrecht 2 , Steven R. Magnuson 1 , Steve Bellon 2 , Andrea G. Cochran 1
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尽管已确定TAF1是肿瘤学研究的潜在靶标，但人类转录起始因子TFIID亚基1（TAF1（1,2））的双溴结构域的生物学功能仍然未知。在这里，我们描述了一种针对TAF1（2）的有效且选择性的体外工具化合物的发现，从先前报道的线索开始。铅化合物2的共晶体结构与TAF1（2）结合，使得能够进行基于结构的设计和结构-活性-关系研究，最终导致了我们的体外工具化合物27（GNE-371）。化合物27以10 nM的IC 50结合TAF1（2），同时保持优于其他bromodomain家族成员的选择性。化合物27在细胞TAF1（2）靶标结合试验中也具有活性（IC 50 = 38 nM），并且与BET抑制剂JQ1表现出抗增殖协同作用，表明内源性TAF1参与了27，并进一步支持在机制和靶标中使用27验证研究。
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更新日期：2018-10-05
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