前氧化剂衔接子p66SHC通过破坏线粒体完整性并募集LC3-II来促进B细胞线粒体吞噬,Autophagy - X-MOL

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前氧化剂衔接子p66SHC通过破坏线粒体完整性并募集LC3-II来促进B细胞线粒体吞噬
Autophagy ( IF 14.6 ) Pub Date : 2018-09-06 , DOI: 10.1080/15548627.2018.1505153
Anna Onnis ₁ , Valentina Cianfanelli ₂ , Chiara Cassioli ₁ , Dijana Samardzic ₃ , Pier Giuseppe Pelicci ₄ , Francesco Cecconi _{2,

5,

6} , Cosima T Baldari ₁

Affiliation

巨自噬/自噬已成为淋巴细胞稳态，激活和分化的核心过程。基于我们的发现，即SHC1的p66亚型（p66SHC）促凋亡的ROS升高SHC家族衔接子抑制了这些细胞中的MTOR信号传导，此处我们研究了p66SHC在B细胞自噬中的作用。我们表明，p66SHC通过其CYCS（细胞色素c，体细胞）结合结构域破坏线粒体功能，从而损害ATP的产生，从而导致AMPK活化和增强的自噬通量。虽然p66SHC与CYCS的结合足以触发细胞凋亡，但p66SHC介导的自噬还取决于其通过其N末端内的特定结合基序与膜相关LC3-II相互作用的能力。重要的，p66SHC还通过诱导线粒体去极化，线粒体外膜的蛋白泛素化以及活性AMPK的局部募集，对线粒体稳态产生影响。这些事件引发线粒体吞噬，其完全执行依赖于p66SHC作为LC3-II受体的作用，该受体将吞噬细胞膜带到线粒体。重要的是，p66SHC还可以促进B细胞缺氧诱导的线粒体吞噬。此外，p66SHC缺乏会增强B细胞向浆细胞的分化，这受细胞内ROS水平和缺氧生发中心环境的控制。结果表明线粒体p66SHC是B细胞自噬和线粒体的新型调节剂，并暗示p66SHC介导的自噬和凋亡在B细胞存活和分化中的协调。线粒体外膜蛋白泛素化，以及活性AMPK的局部募集。这些事件引发线粒体吞噬，其完全执行依赖于p66SHC作为LC3-II受体的作用，该受体将吞噬细胞膜带到线粒体。重要的是，p66SHC还可以促进B细胞缺氧诱导的线粒体吞噬。此外，p66SHC缺乏会增强B细胞向浆细胞的分化，这受细胞内ROS水平和缺氧生发中心环境的控制。结果表明线粒体p66SHC是B细胞自噬和线粒体的新型调节剂，并暗示p66SHC介导的自噬和凋亡在B细胞存活和分化中的协调。线粒体外膜蛋白泛素化，以及活性AMPK的局部募集。这些事件引发线粒体吞噬，其完全执行依赖于p66SHC作为LC3-II受体的作用，该受体将吞噬细胞膜带到线粒体。重要的是，p66SHC还可以促进B细胞缺氧诱导的线粒体吞噬。此外，p66SHC缺乏会增强B细胞向浆细胞的分化，这受细胞内ROS水平和缺氧生发中心环境的控制。结果表明线粒体p66SHC是B细胞自噬和线粒体的新型调节剂，并暗示p66SHC介导的自噬和凋亡在B细胞存活和分化中的协调。其完全执行依赖于p66SHC作为LC3-II受体的作用，该受体将吞噬细胞膜带到线粒体。重要的是，p66SHC还可以促进B细胞缺氧诱导的线粒体吞噬。此外，p66SHC缺乏会增强B细胞向浆细胞的分化，这受细胞内ROS水平和缺氧生发中心环境的控制。结果表明线粒体p66SHC是B细胞自噬和线粒体的新型调节剂，并暗示p66SHC介导的自噬和凋亡在B细胞存活和分化中的协调。其完全执行依赖于p66SHC作为LC3-II受体的作用，该受体将吞噬细胞膜带到线粒体。重要的是，p66SHC还可以促进B细胞缺氧诱导的线粒体吞噬。此外，p66SHC缺乏会增强B细胞向浆细胞的分化，这受细胞内ROS水平和缺氧生发中心环境的控制。结果表明线粒体p66SHC是B细胞自噬和线粒体的新型调节剂，并暗示p66SHC介导的自噬和凋亡在B细胞存活和分化中的协调。它受细胞内ROS水平和缺氧生发中心环境的控制。结果表明线粒体p66SHC是B细胞自噬和线粒体的新型调节剂，并暗示p66SHC介导的自噬和凋亡在B细胞存活和分化中的协调作用。它受细胞内ROS水平和缺氧生发中心环境的控制。结果表明线粒体p66SHC是B细胞自噬和线粒体的新型调节剂，并暗示p66SHC介导的自噬和凋亡在B细胞存活和分化中的协调。

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The pro-oxidant adaptor p66SHC promotes B cell mitophagy by disrupting mitochondrial integrity and recruiting LC3-II

Macroautophagy/autophagy has emerged as a central process in lymphocyte homeostasis, activation and differentiation. Based on our finding that the p66 isoform of SHC1 (p66SHC) pro-apoptotic ROS-elevating SHC family adaptor inhibits MTOR signaling in these cells, here we investigated the role of p66SHC in B-cell autophagy. We show that p66SHC disrupts mitochondrial function through its CYCS (cytochrome c, somatic) binding domain, thereby impairing ATP production, which results in AMPK activation and enhanced autophagic flux. While p66SHC binding to CYCS is sufficient for triggering apoptosis, p66SHC-mediated autophagy additionally depends on its ability to interact with membrane-associated LC3-II through a specific binding motif within its N terminus. Importantly, p66SHC also has an impact on mitochondria homeostasis by inducing mitochondrial depolarization, protein ubiquitination at the outer mitochondrial membrane, and local recruitment of active AMPK. These events initiate mitophagy, whose full execution relies on the role of p66SHC as an LC3-II receptor which brings phagophore membranes to mitochondria. Importantly, p66SHC also promotes hypoxia-induced mitophagy in B cells. Moreover, p66SHC deficiency enhances B cell differentiation to plasma cells, which is controlled by intracellular ROS levels and the hypoxic germinal center environment. The results identify mitochondrial p66SHC as a novel regulator of autophagy and mitophagy in B cells and implicate p66SHC-mediated coordination of autophagy and apoptosis in B cell survival and differentiation.

更新日期：2018-09-30

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