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TBK1 Suppresses RIPK1-Driven Apoptosis and Inflammation during Development and in Aging.
Cell ( IF 45.5 ) Pub Date : 2018-Sep-06 , DOI: 10.1016/j.cell.2018.07.041 Daichao Xu 1 , Taijie Jin 2 , Hong Zhu 1 , Hongbo Chen 1 , Dimitry Ofengeim 1 , Chengyu Zou 1 , Lauren Mifflin 1 , Lifeng Pan 3 , Palak Amin 1 , Wanjin Li 1 , Bing Shan 4 , Masanori Gomi Naito 1 , Huyan Meng 2 , Ying Li 4 , Heling Pan 4 , Liviu Aron 5 , Xian Adiconis 6 , Joshua Z Levin 6 , Bruce A Yankner 5 , Junying Yuan 7
Cell ( IF 45.5 ) Pub Date : 2018-Sep-06 , DOI: 10.1016/j.cell.2018.07.041 Daichao Xu 1 , Taijie Jin 2 , Hong Zhu 1 , Hongbo Chen 1 , Dimitry Ofengeim 1 , Chengyu Zou 1 , Lauren Mifflin 1 , Lifeng Pan 3 , Palak Amin 1 , Wanjin Li 1 , Bing Shan 4 , Masanori Gomi Naito 1 , Huyan Meng 2 , Ying Li 4 , Heling Pan 4 , Liviu Aron 5 , Xian Adiconis 6 , Joshua Z Levin 6 , Bruce A Yankner 5 , Junying Yuan 7
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Aging is a major risk factor for both genetic and sporadic neurodegenerative disorders. However, it is unclear how aging interacts with genetic predispositions to promote neurodegeneration. Here, we investigate how partial loss of function of TBK1, a major genetic cause for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD) comorbidity, leads to age-dependent neurodegeneration. We show that TBK1 is an endogenous inhibitor of RIPK1 and the embryonic lethality of Tbk1-/- mice is dependent on RIPK1 kinase activity. In aging human brains, another endogenous RIPK1 inhibitor, TAK1, exhibits a marked decrease in expression. We show that in Tbk1+/- mice, the reduced myeloid TAK1 expression promotes all the key hallmarks of ALS/FTD, including neuroinflammation, TDP-43 aggregation, axonal degeneration, neuronal loss, and behavior deficits, which are blocked upon inhibition of RIPK1. Thus, aging facilitates RIPK1 activation by reducing TAK1 expression, which cooperates with genetic risk factors to promote the onset of ALS/FTD.
中文翻译：
TBK1 在发育和衰老过程中抑制 RIPK1 驱动的细胞凋亡和炎症。
衰老是遗传性和散发性神经退行性疾病的主要危险因素。然而，目前尚不清楚衰老如何与遗传倾向相互作用以促进神经退行性变。在此，我们研究了 TBK1 功能的部分丧失如何导致年龄依赖性神经变性，TBK1 是肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和额颞叶痴呆 (FTD) 合并症的主要遗传原因。我们发现 TBK1 是 RIPK1 的内源性抑制剂，Tbk1 -/-小鼠的胚胎致死率取决于 RIPK1 激酶活性。在衰老的人脑中，另一种内源性 RIPK1 抑制剂 TAK1 的表达显着下降。我们发现，在 Tbk1 +/-小鼠中，骨髓 TAK1 表达减少会促进 ALS/FTD 的所有关键特征，包括神经炎症、TDP-43 聚集、轴突变性、神经元丢失和行为缺陷，而这些特征在抑制 RIPK1 后会被阻断。 。因此，衰老通过减少TAK1表达来促进RIPK1激活，TAK1表达与遗传危险因素协同促进ALS/FTD的发生。
更新日期：2018-08-23
中文翻译：
TBK1 在发育和衰老过程中抑制 RIPK1 驱动的细胞凋亡和炎症。
衰老是遗传性和散发性神经退行性疾病的主要危险因素。然而，目前尚不清楚衰老如何与遗传倾向相互作用以促进神经退行性变。在此，我们研究了 TBK1 功能的部分丧失如何导致年龄依赖性神经变性，TBK1 是肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和额颞叶痴呆 (FTD) 合并症的主要遗传原因。我们发现 TBK1 是 RIPK1 的内源性抑制剂，Tbk1 -/-小鼠的胚胎致死率取决于 RIPK1 激酶活性。在衰老的人脑中，另一种内源性 RIPK1 抑制剂 TAK1 的表达显着下降。我们发现，在 Tbk1 +/-小鼠中，骨髓 TAK1 表达减少会促进 ALS/FTD 的所有关键特征，包括神经炎症、TDP-43 聚集、轴突变性、神经元丢失和行为缺陷，而这些特征在抑制 RIPK1 后会被阻断。 。因此，衰老通过减少TAK1表达来促进RIPK1激活，TAK1表达与遗传危险因素协同促进ALS/FTD的发生。
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