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强效选择性双溴结构域 4 (BRD4)/Polo 样激酶 1 (PLK1) 抑制剂的结构引导设计和开发。
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2018-08-30 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00765 Shuai Liu 1 , Hailemichael O Yosief 1 , Lingling Dai 2 , He Huang 3 , Gagan Dhawan 1, 4 , Xiaofeng Zhang 1 , Alex M Muthengi 1 , Justin Roberts , Dennis L Buckley , Jennifer A Perry , Lei Wu , James E Bradner 5 , Jun Qi 6 , Wei Zhang 1
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通过单个分子同时抑制 Polo 样激酶 1 (PLK1) 和 BRD4 溴结构域可能会导致开发出针对 PLK1 和 BRD4 涉及的多种疾病的有效治疗策略。化合物 23 被发现是一种有效的双激酶-溴结构域抑制剂（BRD4-BD1 IC50 = 28 nM，PLK1 IC50 = 40 nM）。发现化合物 6 是我们系列中相对于 BRD4 最具选择性的 PLK1 抑制剂（BRD4-BD1 IC50 = 2579 nM，PLK1 IC50 = 9.9 nM）。 23 和 BRD4-BD1/PLK1 以及 6 的分子对接研究证实了生化测定结果。
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