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Perturbed Redox Signaling Exacerbates a Mitochondrial Myopathy.
Cell Metabolism ( IF 27.7 ) Pub Date : 2018-08-16 , DOI: 10.1016/j.cmet.2018.07.012 Sukru Anil Dogan 1 , Raffaele Cerutti 1 , Cristiane Benincá 1 , Gloria Brea-Calvo 2 , Howard Trevor Jacobs 3 , Massimo Zeviani 1 , Marten Szibor 3 , Carlo Viscomi 1
Cell Metabolism ( IF 27.7 ) Pub Date : 2018-08-16 , DOI: 10.1016/j.cmet.2018.07.012 Sukru Anil Dogan 1 , Raffaele Cerutti 1 , Cristiane Benincá 1 , Gloria Brea-Calvo 2 , Howard Trevor Jacobs 3 , Massimo Zeviani 1 , Marten Szibor 3 , Carlo Viscomi 1
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Alternative oxidases (AOXs) bypass respiratory complexes III and IV by transferring electrons from coenzyme Q directly to O2. They have therefore been proposed as a potential therapeutic tool for mitochondrial diseases. We crossed the severely myopathic skeletal muscle-specific COX15 knockout (KO) mouse with an AOX-transgenic mouse. Surprisingly, the double KO-AOX mutants had decreased lifespan and a substantial worsening of the myopathy compared with KO alone. Decreased ROS production in KO-AOX versus KO mice led to impaired AMPK/PGC-1α signaling and PAX7/MYOD-dependent muscle regeneration, blunting compensatory responses. Importantly, the antioxidant N-acetylcysteine had a similar effect, decreasing the lifespan of KO mice. Our findings have major implications for understanding pathogenic mechanisms in mitochondrial diseases and for the design of therapies, highlighting the benefits of ROS signaling and the potential hazards of antioxidant treatment.
中文翻译：
受干扰的氧化还原信号转导加剧了线粒体肌病。
替代氧化酶 （AOX） 通过将电子从辅酶 Q 直接转移到 O2 来绕过呼吸复合物 III 和 IV。因此，它们被提议作为线粒体疾病的潜在治疗工具。我们将严重肌病性骨骼肌特异性 COX15 敲除 （KO） 小鼠与 AOX 转基因小鼠杂交。令人惊讶的是，与单独 KO 相比，双 KO-AOX 突变体的寿命缩短，肌病显着恶化。与 KO 小鼠相比，KO-AOX 中 ROS 产生减少导致 AMPK/PGC-1α 信号传导受损和 PAX7/MYOD 依赖性肌肉再生，从而减弱代偿反应。重要的是，抗氧化剂 N-乙酰半胱氨酸具有类似的作用，缩短了 KO 小鼠的寿命。我们的研究结果对了解线粒体疾病的致病机制和疗法的设计具有重大意义，突出了 ROS 信号转导的好处和抗氧化治疗的潜在危害。
更新日期：2018-11-29
中文翻译：
受干扰的氧化还原信号转导加剧了线粒体肌病。
替代氧化酶 （AOX） 通过将电子从辅酶 Q 直接转移到 O2 来绕过呼吸复合物 III 和 IV。因此，它们被提议作为线粒体疾病的潜在治疗工具。我们将严重肌病性骨骼肌特异性 COX15 敲除 （KO） 小鼠与 AOX 转基因小鼠杂交。令人惊讶的是，与单独 KO 相比，双 KO-AOX 突变体的寿命缩短，肌病显着恶化。与 KO 小鼠相比，KO-AOX 中 ROS 产生减少导致 AMPK/PGC-1α 信号传导受损和 PAX7/MYOD 依赖性肌肉再生，从而减弱代偿反应。重要的是，抗氧化剂 N-乙酰半胱氨酸具有类似的作用，缩短了 KO 小鼠的寿命。我们的研究结果对了解线粒体疾病的致病机制和疗法的设计具有重大意义，突出了 ROS 信号转导的好处和抗氧化治疗的潜在危害。
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