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An Efficient Pd & Pt‐Catalyzed H/D Exchange Approach towards the Synthesis of Deuterium‐Labeled Antiviral Prodrugs, Tenofovir Disoproxil Fumarate and Tenofovir Alafenamide
ChemistrySelect ( IF 1.9 ) Pub Date : 2018-08-14 , DOI: 10.1002/slct.201801990 Hangzhou Shen 1 , Yingshuai Liu 1 , Xiaomeng Tian 1 , Xiquan Zhang 1 , Yinsheng Zhang 1
ChemistrySelect ( IF 1.9 ) Pub Date : 2018-08-14 , DOI: 10.1002/slct.201801990 Hangzhou Shen 1 , Yingshuai Liu 1 , Xiaomeng Tian 1 , Xiquan Zhang 1 , Yinsheng Zhang 1
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To support clinical bioequivalence (BE) studies of tenofovir disoproxil fumarate (TDF) and tenofovir alafenamide fumarate (TAF), both deuterium‐labeled TDF and TAF (or their free bases, TD & TA) are highly desired for use as an internal standard. We have developed a method to prepare racemic [D8]9‐(2‐hydroxypropyl)adenine (racemic R/S‐HPA) using a 10%Pd/C & PtO2 catalyzed H−D exchange reaction as the key step to introduce the label in a highly efficient and cost‐effective way. The labeled R/S‐HPA was converted to racemic [D8]9‐[2‐phosphonomethoxypropyl]adenine ([D8] R/S‐PMPA) in two steps. Using [D8] R/S‐PMPA as a common intermediate, thus, we further synthesized [D8] R/S‐tenofovir disoproxil fumarate and [D8]tenofovir alafenamide in 2–3 steps with 60% and 20% overall yield, respectively.
中文翻译：
一种高效的Pd和Pt催化的H / D交换方法，用于合成氘代标签的抗病毒前药，替诺福韦二富马酸富马酸酯和替诺福韦alafenamide
为支持替诺福韦富马酸替诺福韦酯（TDF）和替诺福韦富马酸替诺福韦阿拉芬酰胺（TAF）的临床生物等效性（BE）研究，非常需要氘标记的TDF和TAF（或其游离碱，TD和TA）用作内标。我们已经开发出一种方法，使用10％Pd / C和PtO 2催化的H-D交换反应作为引入的关键步骤，制备外消旋[D 8 ] 9-（2-羟丙基）腺嘌呤（外消旋R / S-HPA）以高效且经济的方式对标签进行贴标。分两步将标记的R / S-HPA转化为外消旋[D 8 ] 9- [2-膦酰基甲氧基丙基]腺嘌呤（[D 8 ] R / S-PMPA）。使用[D 8 ] R / S-PMPA作为通用中间体，因此，我们进一步合成了[D 8R / S-替诺福韦二富马酸富马酸酯和[D 8 ]替诺福韦阿拉法酰胺分2-3步，总收率分别为60％和20％。
更新日期：2018-08-14
中文翻译：
一种高效的Pd和Pt催化的H / D交换方法，用于合成氘代标签的抗病毒前药，替诺福韦二富马酸富马酸酯和替诺福韦alafenamide
为支持替诺福韦富马酸替诺福韦酯（TDF）和替诺福韦富马酸替诺福韦阿拉芬酰胺（TAF）的临床生物等效性（BE）研究，非常需要氘标记的TDF和TAF（或其游离碱，TD和TA）用作内标。我们已经开发出一种方法，使用10％Pd / C和PtO 2催化的H-D交换反应作为引入的关键步骤，制备外消旋[D 8 ] 9-（2-羟丙基）腺嘌呤（外消旋R / S-HPA）以高效且经济的方式对标签进行贴标。分两步将标记的R / S-HPA转化为外消旋[D 8 ] 9- [2-膦酰基甲氧基丙基]腺嘌呤（[D 8 ] R / S-PMPA）。使用[D 8 ] R / S-PMPA作为通用中间体，因此，我们进一步合成了[D 8R / S-替诺福韦二富马酸富马酸酯和[D 8 ]替诺福韦阿拉法酰胺分2-3步，总收率分别为60％和20％。
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