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使用QM / MM计算阐明6-羟甲基-7,8-二氢蝶呤焦磷酸激酶的催化机理
Organic & Biomolecular Chemistry ( IF 2.9 ) Pub Date : 2018-08-03 , DOI: 10.1039/c8ob01428k Nathjanan Jongkon 1, 2, 3, 4, 5 , Duangkamol Gleeson 5, 6, 7, 8 , M. Paul Gleeson 5, 8, 9, 10, 11
Organic & Biomolecular Chemistry ( IF 2.9 ) Pub Date : 2018-08-03 , DOI: 10.1039/c8ob01428k Nathjanan Jongkon 1, 2, 3, 4, 5 , Duangkamol Gleeson 5, 6, 7, 8 , M. Paul Gleeson 5, 8, 9, 10, 11
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叶酸途径是治疗人类寄生虫和细菌感染的公认干预点。但是，由于疾病相关的突变，靶向二氢蝶呤合酶（DHPS）和二氢叶酸还原酶（DHFR）的治疗功效有所降低。这已经引起人们对该临床验证途径上其他酶靶标的兴趣，包括6-羟甲基-7,8-二氢蝶呤焦磷酸激酶（HPPK）。设计靶向该酶的分子的一个挑战是反应的确切机理和活性位点残基的作用尚不完全清楚。在这项研究中，我们报告了使用混合量子力学/分子力学（QM / MM）方法对天然底物的催化途径进行的第一个理论分析。已经研究了与三种提议的通用碱基相关的反应谱，以及两种突变酶即R92A和R82A的谱。我们确定R92为野生型反应中的一般碱基。预测的障碍与观察到的实验非常吻合获得的野生型和突变蛋白的k cat值。
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更新日期：2018-08-30
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