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Calmidazolium Chloride and Its Complex with Serum Albumin Prevent Huntingtin Exon1 Aggregation
Molecular Pharmaceutics ( IF 4.5 ) Pub Date : 2018-07-06 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.8b00380 Virender Singh 1 , R. N. V. Krishna Deepak 2 , Bhaswati Sengupta 3 , Abhayraj S. Joshi 1 , Hao Fan 2, 4 , Pratik Sen 3 , Ashwani Kumar Thakur 1
Molecular Pharmaceutics ( IF 4.5 ) Pub Date : 2018-07-06 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.8b00380 Virender Singh 1 , R. N. V. Krishna Deepak 2 , Bhaswati Sengupta 3 , Abhayraj S. Joshi 1 , Hao Fan 2, 4 , Pratik Sen 3 , Ashwani Kumar Thakur 1
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Huntington’s disease (HD) is a genetic disorder caused by a CAG expansion mutation in Huntingtin gene leading to polyglutamine (polyQ) expansion in the N-terminus side of Huntingtin (Httex1) protein. Neurodegeneration in HD is linked to aggregates formed by Httex1 bearing an expanded polyQ. Initiation and elongation steps of Httex1 aggregation are potential target steps for the discovery of therapeutic molecules for HD, which is currently untreatable. Here we report Httex1 aggregation inhibition by calmidazolium chloride (CLC) by acting on the initial aggregation event. Because it is hydrophobic, CLC was adsorbed to the vial surface and could not sustain an inhibition effect for a longer duration. The use of bovine serum albumin (BSA) prevented CLC adsorption by forming a BSA–CLC complex. This complex showed improved Httex1 aggregation inhibition by interacting with the aggregation initiator, the NT17 part of Httex1. Furthermore, biocompatible CLC-loaded BSA nanoparticles were made which reduced the polyQ aggregates in HD-150Q cells.
中文翻译：
氯化咪唑鎓及其与血清白蛋白的复合物阻止亨廷顿蛋白外显子1的聚集。
亨廷顿舞蹈病（HD）是由Huntingtin中CAG扩展突变引起的遗传性疾病基因导致亨廷顿蛋白（Httex1）N端侧的聚谷氨酰胺（polyQ）扩展。HD中的神经变性与Httex1形成的带有聚集的polyQ的聚集体有关。Httex1聚集的起始和延伸步骤是发现HD治疗分子的潜在目标步骤，目前尚无法治疗。在这里，我们报告了通过作用于初始聚集事件，由氯化咪唑鎓（CLC）抑制Httex1聚集。由于CLC是疏水性的，因此CLC会吸附到样品瓶表面，因此无法长时间保持抑制作用。牛血清白蛋白（BSA）的使用通过形成BSA-CLC复合物来防止CLC吸附。通过与聚集引发剂NT 17相互作用，该复合物显示出改善的Httex1聚集抑制作用Httex1的一部分。此外，制备了具有生物相容性的CLC负载的BSA纳米颗粒，该纳米颗粒可减少HD-150Q细胞中的polyQ聚集体。
更新日期：2018-07-06
中文翻译：
氯化咪唑鎓及其与血清白蛋白的复合物阻止亨廷顿蛋白外显子1的聚集。
亨廷顿舞蹈病（HD）是由Huntingtin中CAG扩展突变引起的遗传性疾病基因导致亨廷顿蛋白（Httex1）N端侧的聚谷氨酰胺（polyQ）扩展。HD中的神经变性与Httex1形成的带有聚集的polyQ的聚集体有关。Httex1聚集的起始和延伸步骤是发现HD治疗分子的潜在目标步骤，目前尚无法治疗。在这里，我们报告了通过作用于初始聚集事件，由氯化咪唑鎓（CLC）抑制Httex1聚集。由于CLC是疏水性的，因此CLC会吸附到样品瓶表面，因此无法长时间保持抑制作用。牛血清白蛋白（BSA）的使用通过形成BSA-CLC复合物来防止CLC吸附。通过与聚集引发剂NT 17相互作用，该复合物显示出改善的Httex1聚集抑制作用Httex1的一部分。此外，制备了具有生物相容性的CLC负载的BSA纳米颗粒，该纳米颗粒可减少HD-150Q细胞中的polyQ聚集体。
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