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DNA Replication Determines Timing of Mitosis by Restricting CDK1 and PLK1 Activation.
Molecular Cell ( IF 14.5 ) Pub Date : 2018-06-28 , DOI: 10.1016/j.molcel.2018.05.026 Bennie Lemmens 1 , Nadia Hegarat 2 , Karen Akopyan 3 , Joan Sala-Gaston 3 , Jiri Bartek 4 , Helfrid Hochegger 2 , Arne Lindqvist 3
Molecular Cell ( IF 14.5 ) Pub Date : 2018-06-28 , DOI: 10.1016/j.molcel.2018.05.026 Bennie Lemmens 1 , Nadia Hegarat 2 , Karen Akopyan 3 , Joan Sala-Gaston 3 , Jiri Bartek 4 , Helfrid Hochegger 2 , Arne Lindqvist 3
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To maintain genome stability, cells need to replicate their DNA before dividing. Upon completion of bulk DNA synthesis, the mitotic kinases CDK1 and PLK1 become active and drive entry into mitosis. Here, we have tested the hypothesis that DNA replication determines the timing of mitotic kinase activation. Using an optimized double-degron system, together with kinase inhibitors to enforce tight inhibition of key proteins, we find that human cells unable to initiate DNA replication prematurely enter mitosis. Preventing DNA replication licensing and/or firing causes prompt activation of CDK1 and PLK1 in S phase. In the presence of DNA replication, inhibition of CHK1 and p38 leads to premature activation of mitotic kinases, which induces severe replication stress. Our results demonstrate that, rather than merely a cell cycle output, DNA replication is an integral signaling component that restricts activation of mitotic kinases. DNA replication thus functions as a brake that determines cell cycle duration.
中文翻译：
DNA 复制通过限制 CDK1 和 PLK1 激活来确定有丝分裂的时间。
为了维持基因组稳定性，细胞在分裂前需要复制其 DNA。大量 DNA 合成完成后，有丝分裂激酶 CDK1 和 PLK1 变得活跃并驱动进入有丝分裂。在这里，我们检验了 DNA 复制决定有丝分裂激酶激活时间的假设。使用优化的双降解决定子系统以及激酶抑制剂来强制严格抑制关键蛋白质，我们发现人类细胞无法启动 DNA 复制而过早进入有丝分裂。防止 DNA 复制许可和/或激发会导致 S 期 CDK1 和 PLK1 迅速激活。在 DNA 复制存在的情况下，CHK1 和 p38 的抑制会导致有丝分裂激酶过早激活，从而引发严重的复制应激。我们的结果表明，DNA 复制不仅仅是细胞周期的输出，而且是限制有丝分裂激酶激活的不可或缺的信号成分。因此，DNA 复制起到了决定细胞周期持续时间的制动器的作用。
更新日期：2018-06-28
中文翻译：
DNA 复制通过限制 CDK1 和 PLK1 激活来确定有丝分裂的时间。
为了维持基因组稳定性，细胞在分裂前需要复制其 DNA。大量 DNA 合成完成后，有丝分裂激酶 CDK1 和 PLK1 变得活跃并驱动进入有丝分裂。在这里，我们检验了 DNA 复制决定有丝分裂激酶激活时间的假设。使用优化的双降解决定子系统以及激酶抑制剂来强制严格抑制关键蛋白质，我们发现人类细胞无法启动 DNA 复制而过早进入有丝分裂。防止 DNA 复制许可和/或激发会导致 S 期 CDK1 和 PLK1 迅速激活。在 DNA 复制存在的情况下，CHK1 和 p38 的抑制会导致有丝分裂激酶过早激活，从而引发严重的复制应激。我们的结果表明，DNA 复制不仅仅是细胞周期的输出，而且是限制有丝分裂激酶激活的不可或缺的信号成分。因此，DNA 复制起到了决定细胞周期持续时间的制动器的作用。
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