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A Potent and Specific CD38 Inhibitor Ameliorates Age-Related Metabolic Dysfunction by Reversing Tissue NAD+ Decline.
Cell Metabolism ( IF 27.7 ) Pub Date : 2018-May-01 , DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016 Mariana G Tarragó 1 , Claudia C S Chini 1 , Karina S Kanamori 1 , Gina M Warner 1 , Ariel Caride 1 , Guilherme C de Oliveira 1 , Micaela Rud 1 , Adrienne Samani 2 , Kyaw Z Hein 1 , Runqing Huang 3 , Diana Jurk 4 , Dong Seong Cho 2 , James J Boslett 5 , Jordan D Miller 3 , Jay L Zweier 5 , João F Passos 4 , Jason D Doles 2 , David J Becherer 6 , Eduardo N Chini 1
Cell Metabolism ( IF 27.7 ) Pub Date : 2018-May-01 , DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016 Mariana G Tarragó 1 , Claudia C S Chini 1 , Karina S Kanamori 1 , Gina M Warner 1 , Ariel Caride 1 , Guilherme C de Oliveira 1 , Micaela Rud 1 , Adrienne Samani 2 , Kyaw Z Hein 1 , Runqing Huang 3 , Diana Jurk 4 , Dong Seong Cho 2 , James J Boslett 5 , Jordan D Miller 3 , Jay L Zweier 5 , João F Passos 4 , Jason D Doles 2 , David J Becherer 6 , Eduardo N Chini 1
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Aging is characterized by the development of metabolic dysfunction and frailty. Recent studies show that a reduction in nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) is a key factor for the development of age-associated metabolic decline. We recently demonstrated that the NADase CD38 has a central role in age-related NAD+ decline. Here we show that a highly potent and specific thiazoloquin(az)olin(on)e CD38 inhibitor, 78c, reverses age-related NAD+ decline and improves several physiological and metabolic parameters of aging, including glucose tolerance, muscle function, exercise capacity, and cardiac function in mouse models of natural and accelerated aging. The physiological effects of 78c depend on tissue NAD+ levels and were reversed by inhibition of NAD+ synthesis. 78c increased NAD+ levels, resulting in activation of pro-longevity and health span-related factors, including sirtuins, AMPK, and PARPs. Furthermore, in animals treated with 78c we observed inhibition of pathways that negatively affect health span, such as mTOR-S6K and ERK, and attenuation of telomere-associated DNA damage, a marker of cellular aging. Together, our results detail a novel pharmacological strategy for prevention and/or reversal of age-related NAD+ decline and subsequent metabolic dysfunction.
中文翻译：
一种有效且特异性的 CD38 抑制剂通过逆转组织 NAD+ 下降来改善与年龄相关的代谢功能障碍。
衰老的特征是代谢功能障碍和虚弱的发展。最近的研究表明，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD + ) 的减少是导致与年龄相关的代谢下降的关键因素。我们最近证明 NADase CD38 在与年龄相关的 NAD +下降中具有核心作用。在这里，我们展示了一种高效且特异的噻唑喹 (az)olin(on)e CD38 抑制剂 78c，可逆转与年龄相关的 NAD +下降并改善衰老的多项生理和代谢参数，包括葡萄糖耐量、肌肉功能、运动能力、自然和加速衰老小鼠模型中的心脏功能。78c的生理作用取决于组织NAD +水平，并通过抑制 NAD +合成而逆转。78c 增加了 NAD +水平，导致长寿和健康跨度相关因子的激活，包括 sirtuins、AMPK 和 PARPs。此外，在用 78c 治疗的动物中，我们观察到抑制对健康范围产生负面影响的途径，例如 mTOR-S6K 和 ERK，以及端粒相关 DNA 损伤（细胞衰老的标志物）的减弱。总之，我们的结果详细介绍了一种新的药理学策略，用于预防和/或逆转与年龄相关的 NAD +下降和随后的代谢功能障碍。
更新日期：2018-05-01
中文翻译：
一种有效且特异性的 CD38 抑制剂通过逆转组织 NAD+ 下降来改善与年龄相关的代谢功能障碍。
衰老的特征是代谢功能障碍和虚弱的发展。最近的研究表明，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD + ) 的减少是导致与年龄相关的代谢下降的关键因素。我们最近证明 NADase CD38 在与年龄相关的 NAD +下降中具有核心作用。在这里，我们展示了一种高效且特异的噻唑喹 (az)olin(on)e CD38 抑制剂 78c，可逆转与年龄相关的 NAD +下降并改善衰老的多项生理和代谢参数，包括葡萄糖耐量、肌肉功能、运动能力、自然和加速衰老小鼠模型中的心脏功能。78c的生理作用取决于组织NAD +水平，并通过抑制 NAD +合成而逆转。78c 增加了 NAD +水平，导致长寿和健康跨度相关因子的激活，包括 sirtuins、AMPK 和 PARPs。此外，在用 78c 治疗的动物中，我们观察到抑制对健康范围产生负面影响的途径，例如 mTOR-S6K 和 ERK，以及端粒相关 DNA 损伤（细胞衰老的标志物）的减弱。总之，我们的结果详细介绍了一种新的药理学策略，用于预防和/或逆转与年龄相关的 NAD +下降和随后的代谢功能障碍。
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