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Natural Product Micheliolide (MCL) Irreversibly Activates Pyruvate Kinase M2 and Suppresses Leukemia.
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2018-04-29 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00241 Jing Li 1 , Shanshan Li 2 , Jianshuang Guo 1 , Qiuying Li 1 , Jing Long 1 , Cheng Ma 2 , Yahui Ding 1 , Chunli Yan 2 , Liangwei Li 2 , Zhigang Wu 2 , He Zhu 2 , Keqin Kathy Li 2 , Liuqing Wen 2 , Quan Zhang 1 , Qingqing Xue 1 , Caili Zhao 1 , Ning Liu 1 , Ivaylo Ivanov 2 , Ming Luo 2 , Rimo Xi 1 , Haibo Long 3 , Peng George Wang 1, 2 , Yue Chen 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2018-04-29 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00241 Jing Li 1 , Shanshan Li 2 , Jianshuang Guo 1 , Qiuying Li 1 , Jing Long 1 , Cheng Ma 2 , Yahui Ding 1 , Chunli Yan 2 , Liangwei Li 2 , Zhigang Wu 2 , He Zhu 2 , Keqin Kathy Li 2 , Liuqing Wen 2 , Quan Zhang 1 , Qingqing Xue 1 , Caili Zhao 1 , Ning Liu 1 , Ivaylo Ivanov 2 , Ming Luo 2 , Rimo Xi 1 , Haibo Long 3 , Peng George Wang 1, 2 , Yue Chen 1
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Metabolic reprogramming of cancer cells is essential for tumorigenesis in which pyruvate kinase M2 (PKM2), the low activity isoform of pyruvate kinase, plays a critical role. Herein, we describe the identification of a nature-product-derived micheliolide (MCL) that selectively activates PKM2 through the covalent binding at residue cysteine424 (C424), which is not contained in PKM1. This interaction promotes more tetramer formation, inhibits the lysine433 (K433) acetylation, and influences the translocation of PKM2 into the nucleus. In addition, the pro-drug dimethylaminomicheliolide (DMAMCL) with similar properties as MCL significantly suppresses the growth of leukemia cells and tumorigenesis in a zebrafish xenograft model. Cell-based assay with knock down PKM2 expression verifies that the effects of MCL are dependent on PKM2 expression. DMAMCL is currently in clinical trials in Australia. Our discovery may provide a valuable pharmacological mechanism for clinical treatment and benefit the development of new anticancer agents.
中文翻译：
天然产物 Micheliolide (MCL) 不可逆地激活丙酮酸激酶 M2 并抑制白血病。
癌细胞的代谢重编程对于肿瘤发生至关重要，其中丙酮酸激酶 M2 (PKM2)（丙酮酸激酶的低活性亚型）发挥着关键作用。在此，我们描述了天然产物衍生的米凯内酯 (MCL) 的鉴定，它通过残基半胱氨酸 424 (C424) 的共价结合选择性激活 PKM2，该残基不包含在 PKM1 中。这种相互作用促进更多四聚体形成，抑制赖氨酸 433 (K433) 乙酰化，并影响 PKM2 易位到细胞核中。此外，与 MCL 性质相似的前药二甲氨基米其利内酯 (DMAMCL) 可在斑马鱼异种移植模型中显着抑制白血病细胞的生长和肿瘤发生。敲除 PKM2 表达的细胞测定验证了 MCL 的作用依赖于 PKM2 表达。 DMAMCL 目前正在澳大利亚进行临床试验。我们的发现可能为临床治疗提供有价值的药理学机制，并有利于新型抗癌药物的开发。
更新日期：2018-04-11
中文翻译：
天然产物 Micheliolide (MCL) 不可逆地激活丙酮酸激酶 M2 并抑制白血病。
癌细胞的代谢重编程对于肿瘤发生至关重要，其中丙酮酸激酶 M2 (PKM2)（丙酮酸激酶的低活性亚型）发挥着关键作用。在此，我们描述了天然产物衍生的米凯内酯 (MCL) 的鉴定，它通过残基半胱氨酸 424 (C424) 的共价结合选择性激活 PKM2，该残基不包含在 PKM1 中。这种相互作用促进更多四聚体形成，抑制赖氨酸 433 (K433) 乙酰化，并影响 PKM2 易位到细胞核中。此外，与 MCL 性质相似的前药二甲氨基米其利内酯 (DMAMCL) 可在斑马鱼异种移植模型中显着抑制白血病细胞的生长和肿瘤发生。敲除 PKM2 表达的细胞测定验证了 MCL 的作用依赖于 PKM2 表达。 DMAMCL 目前正在澳大利亚进行临床试验。我们的发现可能为临床治疗提供有价值的药理学机制，并有利于新型抗癌药物的开发。
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