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LACC1 Required for NOD2-Induced, ER Stress-Mediated Innate Immune Outcomes in Human Macrophages and LACC1 Risk Variants Modulate These Outcomes.
Cell Reports ( IF 7.5 ) Pub Date : 2019-12-24 , DOI: 10.1016/j.celrep.2019.11.105 Chen Huang 1 , Matija Hedl 1 , Kishu Ranjan 1 , Clara Abraham 1
Cell Reports ( IF 7.5 ) Pub Date : 2019-12-24 , DOI: 10.1016/j.celrep.2019.11.105 Chen Huang 1 , Matija Hedl 1 , Kishu Ranjan 1 , Clara Abraham 1
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LACC1 genetic variants are associated with multiple immune-mediated diseases. However, laccase domain containing-1 (LACC1) functions are incompletely defined. We find that upon stimulation of the pattern-recognition receptor (PRR) NOD2, LACC1 localizes to the endoplasmic reticulum (ER) and forms a complex with ER-stress sensors. All three ER-stress branches, PERK, IRE1α, and ATF6, are required for NOD2-induced signaling, cytokines, and antimicrobial pathways in human macrophages. LACC1, and its localization to the ER, is required for these outcomes. Relative to wild-type (WT) LACC1, transfection of the common Val254 and rare Arg284 immune-mediated disease-risk LACC1 variants into HeLa cells and macrophages, as well as macrophages from LACC1 Val254 carriers, shows reduced NOD2-induced ER stress-associated outcomes; these downstream outcomes are restored by rescuing ER stress. Therefore, we identify ER stress to be essential in PRR-induced outcomes in macrophages, define a critical role for LACC1 in these ER stress-dependent events, and elucidate how LACC1 disease-risk variants mediate these outcomes.
中文翻译：
NOD2 诱导的、ER 应激介导的人类巨噬细胞先天免疫结果所需的 LACC1 和 LACC1 风险变异调节这些结果。
LACC1 基因变异与多种免疫介导的疾病有关。然而，漆酶结构域包含-1 (LACC1) 功能未完全定义。我们发现，在模式识别受体 (PRR) NOD2 的刺激下，LACC1 定位于内质网 (ER) 并与 ER 应力传感器形成复合物。所有三个 ER 应激分支 PERK、IRE1α 和 ATF6 都是人类巨噬细胞中 NOD2 诱导的信号传导、细胞因子和抗菌途径所必需的。LACC1 及其对 ER 的本地化是这些结果所必需的。相对于野生型 (WT) LACC1，将常见的 Val254 和罕见的 Arg284 免疫介导的疾病风险 LACC1 变体转染到 HeLa 细胞和巨噬细胞以及来自 LACC1 Val254 携带者的巨噬细胞中，显示出 NOD2 诱导的 ER 应激相关性降低结果；这些下游结果通过挽救 ER 压力得以恢复。因此，我们确定 ER 应激对 PRR 诱导的巨噬细胞结果至关重要，定义了 LACC1 在这些 ER 应激依赖性事件中的关键作用，并阐明了 LACC1 疾病风险变异如何介导这些结果。
更新日期：2019-12-25
中文翻译：
NOD2 诱导的、ER 应激介导的人类巨噬细胞先天免疫结果所需的 LACC1 和 LACC1 风险变异调节这些结果。
LACC1 基因变异与多种免疫介导的疾病有关。然而，漆酶结构域包含-1 (LACC1) 功能未完全定义。我们发现，在模式识别受体 (PRR) NOD2 的刺激下，LACC1 定位于内质网 (ER) 并与 ER 应力传感器形成复合物。所有三个 ER 应激分支 PERK、IRE1α 和 ATF6 都是人类巨噬细胞中 NOD2 诱导的信号传导、细胞因子和抗菌途径所必需的。LACC1 及其对 ER 的本地化是这些结果所必需的。相对于野生型 (WT) LACC1，将常见的 Val254 和罕见的 Arg284 免疫介导的疾病风险 LACC1 变体转染到 HeLa 细胞和巨噬细胞以及来自 LACC1 Val254 携带者的巨噬细胞中，显示出 NOD2 诱导的 ER 应激相关性降低结果；这些下游结果通过挽救 ER 压力得以恢复。因此，我们确定 ER 应激对 PRR 诱导的巨噬细胞结果至关重要，定义了 LACC1 在这些 ER 应激依赖性事件中的关键作用，并阐明了 LACC1 疾病风险变异如何介导这些结果。
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