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发现内质网氨肽酶1的选择性抑制剂。
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2019-12-30 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00293 Zachary Maben , Richa Arya , Digamber Rane 1 , W Frank An 2 , Shailesh Metkar 2 , Marc Hickey 2 , Samantha Bender 2 , Akbar Ali , Tina T Nguyen , Irini Evnouchidou 3 , Roger Schilling 2 , Efstratios Stratikos 3 , Jennifer Golden 1 , Lawrence J Stern
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2019-12-30 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00293 Zachary Maben , Richa Arya , Digamber Rane 1 , W Frank An 2 , Shailesh Metkar 2 , Marc Hickey 2 , Samantha Bender 2 , Akbar Ali , Tina T Nguyen , Irini Evnouchidou 3 , Roger Schilling 2 , Efstratios Stratikos 3 , Jennifer Golden 1 , Lawrence J Stern
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ERAP1是一种内质网驻留的锌氨基肽酶，通过修剪肽以加载到主要的组织相容性复合蛋白上，在免疫系统中起着重要的作用。在这里，我们报道了对它的旁系同源物ERAP2和IRAP有选择性的ERAP1抑制剂的发现。化合物1（N-（N-（2-（1H-吲哚-3-基）乙基）氨基甲酰胺基）-2,5-二氟苯磺酰胺）和化合物2（1-（1-（1-（4-乙酰基哌嗪-1-羰基）环己基）-3-（对甲苯基）脲）是ERAP1氨肽酶活性的竞争性抑制剂。化合物3（4-甲氧基-3-（N-（2-（哌啶-1-基）-5-（三氟甲基）苯基）氨磺酰基）苯甲酸）变构活化ERAP1水解有荧光和发色氨基酸底物的水解作用，但竞争性地抑制了它的水解对代表生理底物的九聚体肽的活性。化合物2和3在细胞测定中抑制抗原呈递。化合物3显示出与自身免疫性疾病风险增加相关的ERAP1变体更高的效力。这些抑制剂为确定ERAP1，ERAP2和IRAP特异性的决定因素提供了机械方面的见解，并提供了一种特异性抑制体内ERAP1活性的新治疗方法。
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更新日期：2019-12-31
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