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A selective BCL-XL PROTAC degrader achieves safe and potent antitumor activity.
Nature Medicine ( IF 58.7 ) Pub Date : 2019-12-02 , DOI: 10.1038/s41591-019-0668-z
Sajid Khan 1 , Xuan Zhang 2 , Dongwen Lv 1 , Qi Zhang 3 , Yonghan He 1 , Peiyi Zhang 2 , Xingui Liu 1 , Dinesh Thummuri 1 , Yaxia Yuan 1 , Janet S Wiegand 1 , Jing Pei 1 , Weizhou Zhang 4 , Abhisheak Sharma 5 , Christopher R McCurdy 2 , Vinitha M Kuruvilla 3 , Natalia Baran 3 , Adolfo A Ferrando 6 , Yong-Mi Kim 7 , Anna Rogojina 8 , Peter J Houghton 8 , Guangcun Huang 9 , Robert Hromas 9 , Marina Konopleva 3 , Guangrong Zheng 2 , Daohong Zhou 1
Nature Medicine ( IF 58.7 ) Pub Date : 2019-12-02 , DOI: 10.1038/s41591-019-0668-z
Sajid Khan 1 , Xuan Zhang 2 , Dongwen Lv 1 , Qi Zhang 3 , Yonghan He 1 , Peiyi Zhang 2 , Xingui Liu 1 , Dinesh Thummuri 1 , Yaxia Yuan 1 , Janet S Wiegand 1 , Jing Pei 1 , Weizhou Zhang 4 , Abhisheak Sharma 5 , Christopher R McCurdy 2 , Vinitha M Kuruvilla 3 , Natalia Baran 3 , Adolfo A Ferrando 6 , Yong-Mi Kim 7 , Anna Rogojina 8 , Peter J Houghton 8 , Guangcun Huang 9 , Robert Hromas 9 , Marina Konopleva 3 , Guangrong Zheng 2 , Daohong Zhou 1
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B-cell lymphoma extra large (BCL-XL) is a well-validated cancer target. However, the on-target and dose-limiting thrombocytopenia limits the use of BCL-XL inhibitors, such as ABT263, as safe and effective anticancer agents. To reduce the toxicity of ABT263, we converted it into DT2216, a BCL-XL proteolysis-targeting chimera (PROTAC), that targets BCL-XL to the Von Hippel-Lindau (VHL) E3 ligase for degradation. We found that DT2216 was more potent against various BCL-XL-dependent leukemia and cancer cells but considerably less toxic to platelets than ABT263 in vitro because VHL is poorly expressed in platelets. In vivo, DT2216 effectively inhibits the growth of several xenograft tumors as a single agent or in combination with other chemotherapeutic agents, without causing appreciable thrombocytopenia. These findings demonstrate the potential to use PROTAC technology to reduce on-target drug toxicities and rescue the therapeutic potential of previously undruggable targets. Furthermore, DT2216 may be developed as a safe first-in-class anticancer agent targeting BCL-XL.
中文翻译：
选择性 BCL-XL PROTAC 降解剂可实现安全有效的抗肿瘤活性。
超大 B 细胞淋巴瘤 (BCL-XL) 是一种经过充分验证的癌症靶点。然而，靶向性和剂量限制性血小板减少症限制了 BCL-XL 抑制剂（如 ABT263）作为安全有效的抗癌剂的使用。为了降低 ABT263 的毒性，我们将其转化为 DT2216，一种 BCL-XL 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)，将 BCL-XL 靶向 Von Hippel-Lindau (VHL) E3 连接酶进行降解。我们发现 DT2216 在体外对各种 BCL-XL 依赖性白血病和癌细胞更有效，但对血小板的毒性比 ABT263 低得多，因为 VHL 在血小板中的表达很差。在体内，DT2216 作为单一药物或与其他化疗药物联合使用可有效抑制几种异种移植肿瘤的生长，而不会引起明显的血小板减少症。这些发现证明了使用 PROTAC 技术降低靶向药物毒性和挽救以前不可药物靶点的治疗潜力的潜力。此外，DT2216 可能被开发为一种针对 BCL-XL 的安全一流抗癌剂。
更新日期：2019-12-02
中文翻译：
选择性 BCL-XL PROTAC 降解剂可实现安全有效的抗肿瘤活性。
超大 B 细胞淋巴瘤 (BCL-XL) 是一种经过充分验证的癌症靶点。然而，靶向性和剂量限制性血小板减少症限制了 BCL-XL 抑制剂（如 ABT263）作为安全有效的抗癌剂的使用。为了降低 ABT263 的毒性，我们将其转化为 DT2216，一种 BCL-XL 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)，将 BCL-XL 靶向 Von Hippel-Lindau (VHL) E3 连接酶进行降解。我们发现 DT2216 在体外对各种 BCL-XL 依赖性白血病和癌细胞更有效，但对血小板的毒性比 ABT263 低得多，因为 VHL 在血小板中的表达很差。在体内，DT2216 作为单一药物或与其他化疗药物联合使用可有效抑制几种异种移植肿瘤的生长，而不会引起明显的血小板减少症。这些发现证明了使用 PROTAC 技术降低靶向药物毒性和挽救以前不可药物靶点的治疗潜力的潜力。此外，DT2216 可能被开发为一种针对 BCL-XL 的安全一流抗癌剂。
京公网安备 11010802027423号