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Development of a Tumor-Responsive Nanopolyplex Targeting Pancreatic Cancer Cells and Stroma.
ACS Applied Materials & Interfaces ( IF 8.3 ) Pub Date : 2019-11-26 , DOI: 10.1021/acsami.9b15116 Yuanke Li 1 , Zhen Zhao 1 , Hao Liu 1 , John Peter Fetse 1 , Akshay Jain 1 , Chien-Yu Lin 1 , Kun Cheng 1
ACS Applied Materials & Interfaces ( IF 8.3 ) Pub Date : 2019-11-26 , DOI: 10.1021/acsami.9b15116 Yuanke Li 1 , Zhen Zhao 1 , Hao Liu 1 , John Peter Fetse 1 , Akshay Jain 1 , Chien-Yu Lin 1 , Kun Cheng 1
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Desmoplasia plays a pivotal role in promoting pancreatic cancer progression and is associated with poor clinical outcome. Targeting the desmoplastic tumor microenvironment in combination with chemotherapy is therefore a promising strategy for pancreatic cancer therapy. Here, we report a novel biodegradable copolymer to codeliver LY2109761 (a TGF-β receptor I/II inhibitor) and CPI-613 (a novel chemotherapy agent) to desmoplastic stroma and tumor cells, respectively, in the tumor microenvironment. Hydrophobic CPI-613 is conjugated to the hydrophilic copolymer via a newly designed MMP-2-responsive linker to form a trigger-responsive nanopolyplex. LY2109761 is hydrophobic and encapsulated into the hydrophobic core of the nanopolyplex. The resulting nanopolyplex is modified with a plectin-1-targeting peptide to enhance the accumulation of the nanopolyplex in pancreatic tumors. The nanopolyplex aims to normalize the stroma by blocking the interaction between tumor cells and pancreatic stellate cells to inhibit the activation of pancreatic stellate cells and subsequently reduce the dense extracellular matrix. Normalized stroma increases the penetration of the nanopolyplex into the tumor. The nanopolyplex shows enhanced accumulation in xenograft pancreatic tumors in a biodistribution study. Moreover, the targeted nanopolyplex markedly inhibits tumor growth in an orthotopic pancreatic cancer mouse model by dual-targeting tumor cells and stroma. Overall, the multifunctional nanopolyplex is a promising platform for pancreatic cancer therapy.
中文翻译：
靶向胰腺癌细胞和基质的肿瘤反应性纳米复合物的开发。
异形增生在促进胰腺癌进展中起关键作用，并与不良的临床预后相关。因此，结合化学疗法靶向去增生性肿瘤微环境是胰腺癌治疗的有前途的策略。在这里，我们报道了一种新型的可生物降解的共聚物，分别将LY2109761（一种TGF-β受体I / II抑制剂）和CPI-613（一种新型的化学治疗剂）分别用于肿瘤微环境中的增生性间质和肿瘤细胞。疏水性CPI-613通过新设计的MMP-2反应性接头与亲水性共聚物结合，形成触发反应性纳米复合物。LY2109761是疏水的，并被封装在纳米复合物的疏水核中。所得的纳米复合物被靶向凝集素-1的肽修饰，以增强纳米复合物在胰腺肿瘤中的积累。纳米复合物的目的是通过阻断肿瘤细胞和胰腺星状细胞之间的相互作用来抑制胰腺星状细胞的活化并随后减少致密的细胞外基质，从而使基质正常化。标准化基质增加了纳米复合物进入肿瘤的渗透。在生物分布研究中，纳米复合物在异种移植胰腺肿瘤中显示出增强的积累。此外，靶向的纳米复合物通过靶向肿瘤细胞和基质的双重靶向显着抑制原位胰腺癌小鼠模型中的肿瘤生长。总体而言，多功能纳米复合物是胰腺癌治疗的有前途的平台。纳米复合物的目的是通过阻断肿瘤细胞和胰腺星状细胞之间的相互作用来抑制胰腺星状细胞的活化并随后减少致密的细胞外基质，从而使基质正常化。标准化基质增加了纳米复合物进入肿瘤的渗透。在生物分布研究中，纳米复合物在异种移植胰腺肿瘤中显示出增强的积累。而且，靶向的纳米复合物通过双重靶向肿瘤细胞和基质显着抑制原位胰腺癌小鼠模型中的肿瘤生长。总体而言，多功能纳米复合物是胰腺癌治疗的有前途的平台。纳米复合物的目的是通过阻断肿瘤细胞和胰腺星状细胞之间的相互作用来抑制胰腺星状细胞的活化并随后减少致密的细胞外基质，从而使基质正常化。归一化的基质增加了纳米复合物进入肿瘤的渗透。在生物分布研究中，纳米复合物在异种移植胰腺肿瘤中显示出增强的积累。而且，靶向的纳米复合物通过双重靶向肿瘤细胞和基质显着抑制原位胰腺癌小鼠模型中的肿瘤生长。总体而言，多功能纳米复合物是胰腺癌治疗的有前途的平台。
更新日期：2019-11-28
中文翻译：
靶向胰腺癌细胞和基质的肿瘤反应性纳米复合物的开发。
异形增生在促进胰腺癌进展中起关键作用，并与不良的临床预后相关。因此，结合化学疗法靶向去增生性肿瘤微环境是胰腺癌治疗的有前途的策略。在这里，我们报道了一种新型的可生物降解的共聚物，分别将LY2109761（一种TGF-β受体I / II抑制剂）和CPI-613（一种新型的化学治疗剂）分别用于肿瘤微环境中的增生性间质和肿瘤细胞。疏水性CPI-613通过新设计的MMP-2反应性接头与亲水性共聚物结合，形成触发反应性纳米复合物。LY2109761是疏水的，并被封装在纳米复合物的疏水核中。所得的纳米复合物被靶向凝集素-1的肽修饰，以增强纳米复合物在胰腺肿瘤中的积累。纳米复合物的目的是通过阻断肿瘤细胞和胰腺星状细胞之间的相互作用来抑制胰腺星状细胞的活化并随后减少致密的细胞外基质，从而使基质正常化。标准化基质增加了纳米复合物进入肿瘤的渗透。在生物分布研究中，纳米复合物在异种移植胰腺肿瘤中显示出增强的积累。此外，靶向的纳米复合物通过靶向肿瘤细胞和基质的双重靶向显着抑制原位胰腺癌小鼠模型中的肿瘤生长。总体而言，多功能纳米复合物是胰腺癌治疗的有前途的平台。纳米复合物的目的是通过阻断肿瘤细胞和胰腺星状细胞之间的相互作用来抑制胰腺星状细胞的活化并随后减少致密的细胞外基质，从而使基质正常化。标准化基质增加了纳米复合物进入肿瘤的渗透。在生物分布研究中，纳米复合物在异种移植胰腺肿瘤中显示出增强的积累。而且，靶向的纳米复合物通过双重靶向肿瘤细胞和基质显着抑制原位胰腺癌小鼠模型中的肿瘤生长。总体而言，多功能纳米复合物是胰腺癌治疗的有前途的平台。纳米复合物的目的是通过阻断肿瘤细胞和胰腺星状细胞之间的相互作用来抑制胰腺星状细胞的活化并随后减少致密的细胞外基质，从而使基质正常化。归一化的基质增加了纳米复合物进入肿瘤的渗透。在生物分布研究中，纳米复合物在异种移植胰腺肿瘤中显示出增强的积累。而且，靶向的纳米复合物通过双重靶向肿瘤细胞和基质显着抑制原位胰腺癌小鼠模型中的肿瘤生长。总体而言，多功能纳米复合物是胰腺癌治疗的有前途的平台。
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