当前位置：
X-MOL 学术
›
J. Med. Chem.
›
论文详情
Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your
feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)
4-Aryl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane Derivatives as Dual μ-Opioid Receptor Agonists and σ1 Receptor Antagonists for the Treatment of Pain.
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2019-12-05 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01256 Mónica García 1 , Marina Virgili 2 , Mònica Alonso 2 , Carles Alegret 2 , Begoña Fernández 1 , Adriana Port 1 , Rosalía Pascual 1 , Xavier Monroy 1 , Alba Vidal-Torres 1 , María-Teresa Serafini 1 , José Miguel Vela 1 , Carmen Almansa 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2019-12-05 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01256 Mónica García 1 , Marina Virgili 2 , Mònica Alonso 2 , Carles Alegret 2 , Begoña Fernández 1 , Adriana Port 1 , Rosalía Pascual 1 , Xavier Monroy 1 , Alba Vidal-Torres 1 , María-Teresa Serafini 1 , José Miguel Vela 1 , Carmen Almansa 1
Affiliation
|
The synthesis and pharmacological activity of a new series of 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane derivatives as potent dual ligands for the sigma-1 receptor (σ1R) and the μ-opioid receptor (MOR) are reported. The different positions of the central scaffold, designed using a merging strategy of both target pharmacophores, were explored using a versatile synthetic approach. Phenethyl derivatives in position 9, substituted pyridyl moieties in position 4 and small alkyl groups in position 2 provided the best profiles. One of the best compounds, 15au, showed a balanced dual profile (i.e., MOR agonism and sigma antagonism) and a potent analgesic activity, comparable to the MOR agonist oxycodone in the paw pressure test in mice. Contrary to oxycodone, as expected from the addition of σ1R antagonism, 15au showed local, peripheral activity in this test, which was reversed by the σ1R agonist PRE-084. At equianalgesic doses, 15au showed less constipation than oxycodone, providing evidence that dual MOR agonism and σ1R antagonism may be a useful strategy for obtaining potent and safer analgesics.
中文翻译：
4-芳基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷衍生物作为双μ-阿片受体激动剂和σ1受体拮抗剂用于治疗疼痛。
报道了一系列新的 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]十一烷衍生物的合成和药理活性，作为 sigma-1 受体 (σ 1 R) 和 μ-阿片受体 (MOR) 的有效双配体。使用两种目标药效团的合并策略设计的中央支架的不同位置，使用通用的合成方法进行了探索。 9 位的苯乙基衍生物、4 位的取代吡啶基部分和 2 位的小烷基提供了最佳的分布。最好的化合物之一15au在小鼠爪压测试中表现出平衡的双重特性（即 MOR 激动和 sigma 拮抗）和有效的镇痛活性，与 MOR 激动剂羟考酮相当。与羟考酮相反，正如添加 σ 1 R 拮抗作用所预期的那样， 15au在该测试中显示出局部、外周活性，而该活性被 σ 1 R 激动剂 PRE-084 逆转。在等镇痛剂量下， 15au表现出比羟考酮更少的便秘，这提供了证据，证明双重 MOR 激动和 σ 1 R 拮抗可能是获得有效且更安全的镇痛药的有用策略。
更新日期：2019-12-06
中文翻译：
4-芳基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷衍生物作为双μ-阿片受体激动剂和σ1受体拮抗剂用于治疗疼痛。
报道了一系列新的 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]十一烷衍生物的合成和药理活性，作为 sigma-1 受体 (σ 1 R) 和 μ-阿片受体 (MOR) 的有效双配体。使用两种目标药效团的合并策略设计的中央支架的不同位置，使用通用的合成方法进行了探索。 9 位的苯乙基衍生物、4 位的取代吡啶基部分和 2 位的小烷基提供了最佳的分布。最好的化合物之一15au在小鼠爪压测试中表现出平衡的双重特性（即 MOR 激动和 sigma 拮抗）和有效的镇痛活性，与 MOR 激动剂羟考酮相当。与羟考酮相反，正如添加 σ 1 R 拮抗作用所预期的那样， 15au在该测试中显示出局部、外周活性，而该活性被 σ 1 R 激动剂 PRE-084 逆转。在等镇痛剂量下， 15au表现出比羟考酮更少的便秘，这提供了证据，证明双重 MOR 激动和 σ 1 R 拮抗可能是获得有效且更安全的镇痛药的有用策略。
京公网安备 11010802027423号