金雀异黄素通过PI3K / Akt失活和ROS依赖性凋亡诱导作用增强了Centchroman诱导的乳腺癌抗肿瘤作用。,Life Sciences

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金雀异黄素通过PI3K / Akt失活和ROS依赖性凋亡诱导作用增强了Centchroman诱导的乳腺癌抗肿瘤作用。
Life Sciences ( IF 5.2 ) Pub Date : 2019-11-19 , DOI: 10.1016/j.lfs.2019.117073
Shweta Kaushik ₁ , Hari Shyam ₂ , Satish Agarwal ₃ , Ramesh Sharma ₂ , Tapas C Nag ₄ , Anil K Dwivedi ₃ , Anil K Balapure ₁

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AIMS最近，由于具有高疗效和降低的全身毒性，使用具有不同分子作用机制的药物组合治疗癌症的策略被认为更有希望。这项研究旨在通过与植物雌激素染料木黄酮（GN）的组合来提高选择性雌激素受体调节剂Centchroman（CC）的功效。方法采用磺胺丁丹B测定法评价细胞毒性。细胞周期分析是通过流式细胞仪进行的。此外，使用膜联蛋白V / PI染色，隧道分析和电子显微镜检查分析细胞凋亡，并使用蛋白质印迹分析进行验证。为了验证体外结果，使用4T1同基因小鼠模型进行了体内分析。主要发现在这项研究中，我们报告说，饮食中的异黄酮染料木黄酮（GN）通过将细胞停在G2 / M期最终达到ROS依赖性细胞凋亡，从而协同改善CC在乳腺癌中的抗肿瘤能力。CC和GN的组合会导致Bax的失调和Bcl-2比例的异常，从而导致线粒体功能障碍，Caspase-3 / 7，-9的活化和PARP的裂解。此外，组合显着抑制PI3K / Akt /NF-κB的磷酸化，增强细胞凋亡。此外，与单独的CC和GN相比，在小鼠4T1乳腺肿瘤模型中，联合用药显着降低了肿瘤的生长。意义这些研究表明，GN代表了潜在的辅助分子，其在CC诱导的细胞凋亡中的作用值得关注。CC和GN的结合会导致Bax的失调和Bcl-2比例的异常，从而导致线粒体功能异常，Caspase-3 / 7，-9的活化和PARP的裂解。此外，组合显着抑制PI3K / Akt /NF-κB的磷酸化，增强细胞凋亡。此外，与单独的CC和GN相比，在小鼠4T1乳腺肿瘤模型中，联合用药显着降低了肿瘤的生长。意义这些研究表明，GN代表了一种潜在的辅助分子，其在CC诱导的细胞凋亡中的作用值得关注。CC和GN的组合会导致Bax的失调和Bcl-2比例的异常，从而导致线粒体功能障碍，Caspase-3 / 7，-9的活化和PARP的裂解。此外，组合显着抑制PI3K / Akt /NF-κB的磷酸化，增强细胞凋亡。此外，与单独的CC和GN相比，在小鼠4T1乳腺肿瘤模型中，联合用药显着降低了肿瘤的生长。意义这些研究表明，GN代表了一种潜在的辅助分子，其在CC诱导的细胞凋亡中的作用值得关注。与单独的CC和GN相比，在小鼠4T1乳腺肿瘤模型中，这种联合用药显着降低了肿瘤的生长。意义这些研究表明，GN代表了一种潜在的辅助分子，其在CC诱导的细胞凋亡中的作用值得关注。与单独的CC和GN相比，在小鼠4T1乳腺肿瘤模型中，这种联合用药显着降低了肿瘤的生长。意义这些研究表明，GN代表了一种潜在的辅助分子，其在CC诱导的细胞凋亡中的作用值得关注。

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Genistein potentiates Centchroman induced antineoplasticity in breast cancer via PI3K/Akt deactivation and ROS dependent induction of apoptosis.

AIMS Recently, strategies of cancer treatment using combination of agents with distinct molecular mechanism(s) of action are considered more promising due to its high efficacy and reduced systemic toxicity. The study is aimed to improve the efficacy of selective estrogen receptor modulator, Centchroman (CC) by combination with the phytoestrogen Genistein (GN). METHODS Cytotoxicity was evaluated by Sulforhodamine B assay. Cell cycle analysis was done through flow cytometry. Further, Apoptosis was analyzed using Annexin V/PI staining, tunel assay and electron microscopic examination and verified using western blot analysis. In order to validate the in vitro results, in vivo analysis was performed using 4T1-syngeneic mouse model. KEY FINDINGS In this study, we report that the dietary isoflavone genistein (GN) synergistically improved antineoplasticity of CC in breast cancer by arresting cells at G2/M phase culminating in ROS dependent apoptosis. The combination of CC plus GN caused dysregulation of Bax and Bcl-2 ratio inducing mitochondrial dysfunction, activation of Caspase-3/7, -9 and PARP cleavage. Further, combination significantly suppresses phosphorylation of PI3K/Akt/NF-κB, enhancing apoptosis. Additionally, combination markedly reduced tumor growth compared to CC and GN alone in mouse 4T1 breast tumor model. SIGNIFICANCE Together, these studies suggest that GN represents a potential adjunct molecule whose role in CC induced apoptosis deserves attention.

更新日期：2019-11-19

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