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Long and short isoforms of c-FLIP act as control checkpoints of DED filament assembly.
Oncogene ( IF 6.9 ) Pub Date : 2019-11-18 , DOI: 10.1038/s41388-019-1100-3 Laura K Hillert 1 , Nikita V Ivanisenko 2 , Johannes Espe 1 , Corinna König 1 , Vladimir A Ivanisenko 2 , Thilo Kähne 3 , Inna N Lavrik 1
Oncogene ( IF 6.9 ) Pub Date : 2019-11-18 , DOI: 10.1038/s41388-019-1100-3 Laura K Hillert 1 , Nikita V Ivanisenko 2 , Johannes Espe 1 , Corinna König 1 , Vladimir A Ivanisenko 2 , Thilo Kähne 3 , Inna N Lavrik 1
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The assembly of the death-inducing signaling complex (DISC) and death effector domain (DED) filaments at CD95/Fas initiates extrinsic apoptosis. Procaspase-8 activation at the DED filaments is controlled by short and long c-FLIP isoforms. Despite apparent progress in understanding the assembly of CD95-activated platforms and DED filaments, the detailed molecular mechanism of c-FLIP action remains elusive. Here, we further addressed the mechanisms of c-FLIP action at the DISC using biochemical assays, quantitative mass spectrometry, and structural modeling. Our data strongly indicate that c-FLIP can bind to both FADD and procaspase-8 at the DED filament. Moreover, the constructed in silico model shows that c-FLIP proteins can lead to the formation of the DISCs comprising short DED filaments as well as serve as bridging motifs for building a cooperative DISC network, in which adjacent CD95 DISCs are connected by DED filaments. This network is based on selective interactions of FADD with both c-FLIP and procaspase-8. Hence, c-FLIP proteins at the DISC control initiation, elongation, and composition of DED filaments, playing the role of control checkpoints. These findings provide new insights into DISC and DED filament regulation and open innovative possibilities for targeting the extrinsic apoptosis pathway.
中文翻译：
c-FLIP 的长短同种型充当 DED 灯丝组装的控制检查点。
CD95/Fas 处的死亡诱导信号复合物 (DISC) 和死亡效应结构域 (DED) 细丝的组装启动外源性细胞凋亡。DED 细丝处的 Procaspase-8 激活由短和长 c-FLIP 亚型控制。尽管在理解 CD95 激活平台和 DED 细丝的组装方面取得了明显进展，但 c-FLIP 作用的详细分子机制仍然难以捉摸。在这里，我们使用生化分析、定量质谱和结构建模进一步解决了 DISC 中 c-FLIP 作用的机制。我们的数据强烈表明 c-FLIP 可以在 DED 灯丝处与 FADD 和 procaspase-8 结合。而且，构建的计算机模型表明，c-FLIP 蛋白可导致形成包含短 DED 细丝的 DISC，并作为构建合作 DISC 网络的桥接基序，其中相邻的 CD95 DISC 由 DED 细丝连接。该网络基于 FADD 与 c-FLIP 和 procaspase-8 的选择性相互作用。因此，DISC 处的 c-FLIP 蛋白控制 DED 细丝的起始、伸长和组成，发挥控制检查点的作用。这些发现为 DISC 和 DED 细丝调节提供了新的见解，并为靶向外在细胞凋亡途径开辟了创新的可能性。DISC 处的 c-FLIP 蛋白控制 DED 细丝的起始、伸长和组成，发挥控制检查点的作用。这些发现为 DISC 和 DED 细丝调节提供了新的见解，并为靶向外在细胞凋亡途径开辟了创新的可能性。DISC 处的 c-FLIP 蛋白控制 DED 细丝的起始、伸长和组成，发挥控制检查点的作用。这些发现为 DISC 和 DED 细丝调节提供了新的见解，并为靶向外在细胞凋亡途径开辟了创新的可能性。
更新日期：2019-11-18
中文翻译：
c-FLIP 的长短同种型充当 DED 灯丝组装的控制检查点。
CD95/Fas 处的死亡诱导信号复合物 (DISC) 和死亡效应结构域 (DED) 细丝的组装启动外源性细胞凋亡。DED 细丝处的 Procaspase-8 激活由短和长 c-FLIP 亚型控制。尽管在理解 CD95 激活平台和 DED 细丝的组装方面取得了明显进展，但 c-FLIP 作用的详细分子机制仍然难以捉摸。在这里，我们使用生化分析、定量质谱和结构建模进一步解决了 DISC 中 c-FLIP 作用的机制。我们的数据强烈表明 c-FLIP 可以在 DED 灯丝处与 FADD 和 procaspase-8 结合。而且，构建的计算机模型表明，c-FLIP 蛋白可导致形成包含短 DED 细丝的 DISC，并作为构建合作 DISC 网络的桥接基序，其中相邻的 CD95 DISC 由 DED 细丝连接。该网络基于 FADD 与 c-FLIP 和 procaspase-8 的选择性相互作用。因此，DISC 处的 c-FLIP 蛋白控制 DED 细丝的起始、伸长和组成，发挥控制检查点的作用。这些发现为 DISC 和 DED 细丝调节提供了新的见解，并为靶向外在细胞凋亡途径开辟了创新的可能性。DISC 处的 c-FLIP 蛋白控制 DED 细丝的起始、伸长和组成，发挥控制检查点的作用。这些发现为 DISC 和 DED 细丝调节提供了新的见解，并为靶向外在细胞凋亡途径开辟了创新的可能性。DISC 处的 c-FLIP 蛋白控制 DED 细丝的起始、伸长和组成，发挥控制检查点的作用。这些发现为 DISC 和 DED 细丝调节提供了新的见解，并为靶向外在细胞凋亡途径开辟了创新的可能性。
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