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Suppression of BCL6 function by HDAC inhibitor mediated acetylation and chromatin modification enhances BET inhibitor effects in B-cell lymphoma cells.
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2019-11-11 , DOI: 10.1038/s41598-019-52714-4 María G Cortiguera 1, 2 , Lorena García-Gaipo 1 , Simon D Wagner 3 , Javier León 1 , Ana Batlle-López 2 , M Dolores Delgado 1
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2019-11-11 , DOI: 10.1038/s41598-019-52714-4 María G Cortiguera 1, 2 , Lorena García-Gaipo 1 , Simon D Wagner 3 , Javier León 1 , Ana Batlle-López 2 , M Dolores Delgado 1
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Multiple genetic aberrations in the regulation of BCL6, including in acetyltransferase genes, occur in clinically aggressive B-cell lymphomas and lead to higher expression levels and activity of this transcriptional repressor. BCL6 is, therefore, an attractive target for therapy in aggressive lymphomas. In this study romidepsin, a potent histone deacetylase inhibitor (HDACi), induced apoptosis and cell cycle arrest in Burkitt and diffuse large B-cell lymphoma cell lines, which are model cells for studying the mechanism of action of BCL6. Romidepsin caused BCL6 acetylation at early timepoints inhibiting its function, while at later timepoints BCL6 expression was reduced and target gene expression increased due to chromatin modification. MYC contributes to poor prognosis in aggressive lymphoma. MYC function is reduced by inhibition of chromatin readers of the bromodomain and extra-terminal repeat (BET) family, which includes BRD4. The novel combination of romidepsin and JQ1, a BRD4 inhibitor was investigated and showed synergy. Collectively we suggest that the combination of HDACi and BRD4i should be pursued in further pre-clinical testing.
中文翻译：
HDAC抑制剂介导的乙酰化和染色质修饰对BCL6功能的抑制作用增强了B细胞淋巴瘤细胞中BET抑制剂的作用。
BCL6调节中的多种遗传异常，包括乙酰转移酶基因，在临床上侵袭性B细胞淋巴瘤中均会发生，并导致该转录阻遏物的表达水平和活性更高。因此，BCL6是侵袭性淋巴瘤治疗的引人注目的靶标。在这项研究中，强效组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACi）罗米地辛诱导了Burkitt细胞扩散和细胞周期停滞，并扩散了大型B细胞淋巴瘤细胞系，这是用于研究BCL6作用机理的模型细胞。罗米地辛在较早的时间点会导致BCL6乙酰化，从而抑制其功能，而在较晚的时间点，由于染色质修饰，BCL6的表达减少而靶基因的表达增加。MYC会导致侵袭性淋巴瘤预后不良。通过抑制溴结构域和包括BRD4的末端外重复序列（BET）家族的染色质读取器，MYC功能会降低。研究了罗米地辛和BQ4抑制剂JQ1的新型组合，并显示出协同作用。总的来说，我们建议在进一步的临床前测试中继续使用HDACi和BRD4i的组合。
更新日期：2019-11-11
中文翻译：
HDAC抑制剂介导的乙酰化和染色质修饰对BCL6功能的抑制作用增强了B细胞淋巴瘤细胞中BET抑制剂的作用。
BCL6调节中的多种遗传异常，包括乙酰转移酶基因，在临床上侵袭性B细胞淋巴瘤中均会发生，并导致该转录阻遏物的表达水平和活性更高。因此，BCL6是侵袭性淋巴瘤治疗的引人注目的靶标。在这项研究中，强效组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACi）罗米地辛诱导了Burkitt细胞扩散和细胞周期停滞，并扩散了大型B细胞淋巴瘤细胞系，这是用于研究BCL6作用机理的模型细胞。罗米地辛在较早的时间点会导致BCL6乙酰化，从而抑制其功能，而在较晚的时间点，由于染色质修饰，BCL6的表达减少而靶基因的表达增加。MYC会导致侵袭性淋巴瘤预后不良。通过抑制溴结构域和包括BRD4的末端外重复序列（BET）家族的染色质读取器，MYC功能会降低。研究了罗米地辛和BQ4抑制剂JQ1的新型组合，并显示出协同作用。总的来说，我们建议在进一步的临床前测试中继续使用HDACi和BRD4i的组合。
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