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Genomic characterization of intrinsic and acquired resistance to cetuximab in colorectal cancer patients.
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2019-10-25 , DOI: 10.1038/s41598-019-51981-5 Steven M Bray 1 , Jeeyun Lee 2 , Seung Tae Kim 2 , Joon Young Hur 2 , Philip J Ebert 1 , John N Calley 1 , Isabella H Wulur 1 , Thejaswini Gopalappa 1 , Swee Seong Wong 1 , Hui-Rong Qian 1 , Jason C Ting 1 , Jiangang Liu 1 , Melinda D Willard 1 , Ruslan D Novosiadly 1 , Young Suk Park 2 , Joon Oh Park 2 , Ho Yeong Lim 2 , Won Ki Kang 2 , Amit Aggarwal 1 , Hee Cheol Kim 3 , Christoph Reinhard 1
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2019-10-25 , DOI: 10.1038/s41598-019-51981-5 Steven M Bray 1 , Jeeyun Lee 2 , Seung Tae Kim 2 , Joon Young Hur 2 , Philip J Ebert 1 , John N Calley 1 , Isabella H Wulur 1 , Thejaswini Gopalappa 1 , Swee Seong Wong 1 , Hui-Rong Qian 1 , Jason C Ting 1 , Jiangang Liu 1 , Melinda D Willard 1 , Ruslan D Novosiadly 1 , Young Suk Park 2 , Joon Oh Park 2 , Ho Yeong Lim 2 , Won Ki Kang 2 , Amit Aggarwal 1 , Hee Cheol Kim 3 , Christoph Reinhard 1
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Anti-EGFR antibodies are effective in therapies for late-stage colorectal cancer (CRC); however, many tumours are unresponsive or develop resistance. We performed genomic analysis of intrinsic and acquired resistance to anti-EGFR therapy in prospectively collected tumour samples from 25 CRC patients receiving cetuximab (an EGFR inhibitor). Of 25 CRC patients, 13 displayed intrinsic resistance to cetuximab; 12 were intrinsically sensitive. We obtained six re-biopsy samples at acquired resistance from the intrinsically sensitive patients. NCOA4-RET and LMNA-NTRK1 fusions and NRG1 and GNAS amplifications were found in intrinsic-resistant patients. In cetuximab-sensitive patients, we found KRAS K117N and A146T mutations in addition to BRAF V600E, AKT1 E17K, PIK3CA E542K, and FGFR1 or ERBB2 amplifications. The comparison between baseline and acquired-resistant tumours revealed an extreme shift in variant allele frequency of somatic variants, suggesting that cetuximab exposure dramatically selected for rare resistant subclones that were initially undetectable. There was also an increase in epithelial-to-mesenchymal transition at acquired resistance, with a reduction in the immune infiltrate. Furthermore, characterization of an acquired-resistant, patient-derived cell line showed that PI3K/mTOR inhibition could rescue cetuximab resistance. Thus, we uncovered novel genomic alterations that elucidate the mechanisms of sensitivity and resistance to anti-EGFR therapy in metastatic CRC patients.
中文翻译：
大肠癌患者对西妥昔单抗固有和获得性耐药的基因组学表征。
抗EGFR抗体在晚期结直肠癌（CRC）的治疗中有效；然而，许多肿瘤无反应或产生抗药性。我们对前瞻性收集的接受西妥昔单抗（EGFR抑制剂）的25名CRC患者的肿瘤样本中的抗EGFR治疗的内在和获得性耐药进行了基因组分析。在25例CRC患者中，有13例显示出对西妥昔单抗的内在抗性。12位是天生敏感的。我们从内在敏感的患者那里获得了六种获得后抵抗力的再活检样本。在内在耐药的患者中发现了NCOA4-RET和LMNA-NTRK1融合以及NRG1和GNAS扩增。在对西妥昔单抗敏感的患者中，我们发现除了BRAF V600E，AKT1 E17K，PIK3CA E542K和FGFR1或ERBB2扩增外，还存在KRAS K117N和A146T突变。基线和获得性耐药性肿瘤之间的比较显示，体细胞变异体的变异等位基因频率发生了极端变化，这表明西妥昔单抗的暴露显着选择了最初无法检测到的罕见耐药性亚克隆。在获得性耐药时，上皮向间充质转化也增加，免疫浸润减少。此外，获得性耐药，患者来源的细胞系的表征表明PI3K / mTOR抑制可以挽救西妥昔单抗的耐药性。因此，我们发现了新的基因组改变，阐明了转移性CRC患者对抗EGFR治疗的敏感性和耐药性机制。提示西妥昔单抗暴露对于最初无法检测到的罕见耐药亚克隆有显着选择。在获得性耐药时，上皮向间充质转化也增加，免疫浸润减少。此外，获得性耐药，患者来源的细胞系的表征表明PI3K / mTOR抑制可以挽救西妥昔单抗的耐药性。因此，我们发现了新的基因组改变，阐明了转移性CRC患者对抗EGFR治疗的敏感性和耐药性机制。提示西妥昔单抗暴露对于最初无法检测到的罕见耐药亚克隆有显着选择。在获得性耐药时，上皮向间充质转化也增加，免疫浸润减少。此外，获得性耐药，患者来源的细胞系的表征表明PI3K / mTOR抑制可以挽救西妥昔单抗的耐药性。因此，我们发现了新的基因组改变，阐明了转移性CRC患者对抗EGFR治疗的敏感性和耐药性机制。患者来源的细胞系显示PI3K / mTOR抑制可以挽救西妥昔单抗的耐药性。因此，我们发现了新的基因组改变，阐明了转移性CRC患者对抗EGFR治疗的敏感性和耐药性机制。患者来源的细胞系显示PI3K / mTOR抑制可以挽救西妥昔单抗的耐药性。因此，我们发现了新的基因组改变，阐明了转移性CRC患者对抗EGFR治疗的敏感性和耐药性机制。
更新日期：2019-10-25
中文翻译：
大肠癌患者对西妥昔单抗固有和获得性耐药的基因组学表征。
抗EGFR抗体在晚期结直肠癌（CRC）的治疗中有效；然而，许多肿瘤无反应或产生抗药性。我们对前瞻性收集的接受西妥昔单抗（EGFR抑制剂）的25名CRC患者的肿瘤样本中的抗EGFR治疗的内在和获得性耐药进行了基因组分析。在25例CRC患者中，有13例显示出对西妥昔单抗的内在抗性。12位是天生敏感的。我们从内在敏感的患者那里获得了六种获得后抵抗力的再活检样本。在内在耐药的患者中发现了NCOA4-RET和LMNA-NTRK1融合以及NRG1和GNAS扩增。在对西妥昔单抗敏感的患者中，我们发现除了BRAF V600E，AKT1 E17K，PIK3CA E542K和FGFR1或ERBB2扩增外，还存在KRAS K117N和A146T突变。基线和获得性耐药性肿瘤之间的比较显示，体细胞变异体的变异等位基因频率发生了极端变化，这表明西妥昔单抗的暴露显着选择了最初无法检测到的罕见耐药性亚克隆。在获得性耐药时，上皮向间充质转化也增加，免疫浸润减少。此外，获得性耐药，患者来源的细胞系的表征表明PI3K / mTOR抑制可以挽救西妥昔单抗的耐药性。因此，我们发现了新的基因组改变，阐明了转移性CRC患者对抗EGFR治疗的敏感性和耐药性机制。提示西妥昔单抗暴露对于最初无法检测到的罕见耐药亚克隆有显着选择。在获得性耐药时，上皮向间充质转化也增加，免疫浸润减少。此外，获得性耐药，患者来源的细胞系的表征表明PI3K / mTOR抑制可以挽救西妥昔单抗的耐药性。因此，我们发现了新的基因组改变，阐明了转移性CRC患者对抗EGFR治疗的敏感性和耐药性机制。提示西妥昔单抗暴露对于最初无法检测到的罕见耐药亚克隆有显着选择。在获得性耐药时，上皮向间充质转化也增加，免疫浸润减少。此外，获得性耐药，患者来源的细胞系的表征表明PI3K / mTOR抑制可以挽救西妥昔单抗的耐药性。因此，我们发现了新的基因组改变，阐明了转移性CRC患者对抗EGFR治疗的敏感性和耐药性机制。患者来源的细胞系显示PI3K / mTOR抑制可以挽救西妥昔单抗的耐药性。因此，我们发现了新的基因组改变，阐明了转移性CRC患者对抗EGFR治疗的敏感性和耐药性机制。患者来源的细胞系显示PI3K / mTOR抑制可以挽救西妥昔单抗的耐药性。因此，我们发现了新的基因组改变，阐明了转移性CRC患者对抗EGFR治疗的敏感性和耐药性机制。
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